固形製剤とバイオ原薬の連続生産

Continuous Manufacturing of Solid Pharmaceutical Preparations and Biopharmaceutical Drug Substance

第1章　連続生産の現状と展望
1 連続生産の進展と展望
1.1 はじめに
1.2 医薬品製造におけるバッチ式と連続式の比較
1.3 固形製剤化プロセスの連続化
1.4 連続式生産で承認された医薬品
1.5 連続生産に関する海外の産学連携
1.6 日本国内の動向
1.7 原薬プロセスの連続化:フロー合成と連続晶析
1.8 連続一貫製造・モジュール化
1.9 装置の小型化とオンデマンド製造
1.10 新しい固形製剤プロセス
1.11 連続生産の課題と今後の展望
2 国内における医薬品連続生産の取り組み状況
2.1 緒言
2.2 国内における連続生産の取り組み状況
2.2.1 日本製薬工業協会 品質委員会 製剤研究部会 連続生産プロジェクト
2.2.2 PMDA革新的製造技術ワーキンググループ
2.2.3 AMED医薬品の連続生産における品質保証に関する研究班
2.2.4 アカデミアにおける取り組み
2.2.5 ICH Q13原薬および製剤の連続生産
2.3 まとめ
3 原薬連続生産の現状と課題
3.1 はじめに
3.2 原薬連続生産の現状
3.2.1 海外での取り組み状況
3.2.2 国内での取り組み状況
3.3 今後の原薬連続生産への期待
3.4 おわりに
4 バイオ医薬品精製プロセスの高度化・連続化
4.1 はじめに
4.2 ダウンストリームプロセスとクロマトグラフィー
4.3 等組成溶出クロマトグラフィープロセスの効率化
4.4 吸脱着(段階溶出)クロマトグラフィープロセスの効率化
4.5 まとめ

第2章　低分子原薬からバイオ原薬まで,連続生産の実際
1 連続生産システム「PharmaStream®」
1.1 PharmaStream®概要
1.2 処方に適した機器選定のポイントと粉体シミュレーション技術の活用
1.2.1 供給装置
1.2.2 混合機
1.2.3 造粒乾燥機
1.2.4 検査選別装置:iSorter
1.3 品質管理戦略の検討とソフトセンサー,RTD実装化
1.3.1 医薬品製造の管理戦略
1.3.2 ソフトセンサー基礎
1.3.3 ソフトセンサーの課題と対応
1.4 PharmaStream®におけるPATシステム
1.4.1 製薬業界の動向
1.4.2 モニタリングに関する現状の課題
1.4.3 MSPCを適用したPAT
1.5 今後の展開
2 小型連続晶析装置「リアクタライザー」
2.1 背景
2.2 テイラー渦流と装置の特徴
2.2.1 テイラー渦流
2.2.2 反応管内部のクリアランスと操作条件
2.2.3 構造上の特徴
2.2.4 装置
2.3 晶析事例
2.3.1 非溶媒添加晶析(塩化ナトリウム)
2.3.2 反応晶析(硫酸バリウム)
2.3.3 L-アスパラギン酸の晶析(滝山研究室との共同研究)
2.4 まとめ
3 高効率小型連続反応器「ミリリアクター」
3.1 はじめに
3.2 「ミリリアクター」の基本概念と開発経緯
3.3 「ミリリアクター」混合性能について
3.4 「ミリリアクター」を使用した反応例
3.4.1 Grignard反応
3.4.2 ベンジルアルコールの臭素化
3.4.3 アルデヒドのDIBAL-H還元
3.4.4 芳香族化合物のリチオ化・ホルミル化反応
3.4.5 金属酸化物の還元反応
3.5 最後に
4 抗体医薬連続製造のための「Cadence™」製品シリーズ
4.1 はじめに
4.2 抗体医薬製造工程における単位操作
4.3 細胞除去・回収工程の連続化
4.4 クロマトグラフィー工程の連続化
4.5 ウイルス不活化工程の連続化
4.6 濃縮工程の連続化
4.7 脱塩・バッファー交換工程の連続化
4.8 おわりに
5 連続生産による抗体製造プロセスの効率化
5.1 はじめに
5.2 バイオ連続生産の特徴
5.3 連続培養法
5.4 Capturing
5.5 連続クロマトグラフィーの導入
5.6 連続Batch Capturing法を用いたプロセスの実際
5.7 工場設計
5.8 終わりに
6 バイオ医薬品の連続生産における品質管理
6.1 バイオ医薬品の連続生産
6.2 連続生産における品質管理に関する規制文書
6.3 バイオ医薬品の連続生産における品質管理
6.3.1 基本的な考え方
6.3.2 連続生産に特有の事項
6.4 おわりに

第3章　固形製剤のための連続生産装置の開発
1 連続生産装置の開発「CTS-MiGRAシステム」
1.1 はじめに
1.2 CTS-MiGRAシステム概要
1.3 装置構造
1.3.1 混合ユニット:SCTS-MG-200
1.3.2 混合/造粒ユニット:CTS-MG-100
1.3.3 乾燥ユニット:CTS-FD-01W
1.3.4 輸送・滑沢剤混合ユニット
1.3.5 打錠ユニット:1090i WiP
1.3.6 錠剤コーティングユニット:CTS-PRC-EVO
1.4 CTS-MiGRAラボスケール
1.5 おわりに
2 連続混合混練造粒乾燥システムの開発「DOME-EX」
2.1 はじめに
2.2 連続造粒システムの特徴
2.2.1 連続造粒システムの概要
2.2.2 各ゾーンの機能
2.3 混練および造粒・整粒ゾーン条件の顆粒への影響
2.3.1 実験方法
2.3.2 顆粒および錠剤の評価
2.3.3 結果および考察
2.4 PATの導入例
2.4.1 NIRセンサーによる薬物含量測定
2.4.2 画像解析法による粒子径測定
2.4.3 NIRセンサーによる水分測定
2.5 おわりに
3 直打連続生産システムの開発
3.1 はじめに
3.2 直打連続生産システム構成
3.3 定量フィーダの立ち上げと供給性能
3.4 連続混合機(CRATER/ARIES CRA-RIS,クラリス)の混合性能
3.5 NIRによる主薬濃度の確認
3.6 連続混合生産量に応じた打錠スピードの調整
3.7 滑沢剤の直前混合
3.8 混合顆粒の打錠特性とその錠剤物性
3.9 おわりに
4 GEA社における連続生産機器の開発
4.1 連続生産機器開発の経緯
4.2 ConsiGma25湿式造粒打錠ライン
4.3 CDC50直打ライン
4.4 連続生産用打錠機・コーティング機
4.5連続生産の長所
4.5.1 製造時間により生産量を調整できる
4.5.2 薬の設計開発段階から商用生産機を使用することも可能
4.5.3 開発時間の短縮化が可能
4.5.4 機械の設置スペースの削減
4.5.5 中間品保管場所の削減
4.6 生産機とR&D 機
4.7 プロセスの状況把握に優れた操作画面とトレンドグラフ
4.8 最後に

第4章　連続生産実現のための制御・支援技術
1 連続生産を対象とするプロセスシステム工学研究
1.1 はじめに
1.2 経済性評価の研究例
1.2.1 Step 1:製造コストのモデル化
1.2.2 Step 2:評価値計算
1.2.3 Step 3:感度解析
1.2.4 Step 4:結果の解釈
1.3 品質評価の研究例
1.3.1 実験方法
1.3.2 評価系
1.3.3 結果と考察
1.3.4 スケールアップに関する考察
1.4 おわりに
2 連続生産プロセスにおけるPAT
2.1 はじめに
2.2 モニタリングツール
2.3連続生産制御のためのPAT
2.4 Real time release testing
2.5 Feedforward control
2.6 まとめ
3 連続生産におけるシステム化のアプローチ
3.1 はじめに
3.2 連続生産を可能とするためのインラインリアルタイムモニタリング技術
3.3 バイオ医薬品の連続生産に向けた品質安定化に向けた取組み
3.4 ペプチド合成における品質監視制御に対する取組み
3.5 実生産へと繋げる連続生産システムに対する取組み
3.6 おわりに
4 連続生産の開発から商用生産に向けたアプローチと事例
4.1 はじめに〜原薬連続生産における課題
4.2 “R&Dエンジニアリング”とは
4.3 “R&Dエンジニアリング”のアプローチ
4.4 “R&Dエンジニアリング”の実施事例
4.4.1 尿素プロセス(ACES21®)のスケールアップ事例
4.4.2 バッチプロセスから連続プロセスへの開発
4.5 原薬連続生産における“R&Dエンジニアリング”の実施例
4.5.1 プロセス開発支援
4.5.2 原薬連続反応設備の構築事例
4.6 おわりに

第5章　連続生産への様々な取り組み
1 医薬品の連続生産プロセスの構築
1.1 はじめに
1.2 連続生産の特徴と課題
1.2.1 バッチ生産
1.2.2 連続生産
1.2.3 連続生産のメリット
1.2.4 連続生産の課題
1.3 連続生産への取り組みの現状
1.4 おわりに
2 CMOの取り組み戦略
2.1 はじめに
2.2 連続生産設備に関して
2.3 連続生産の製剤設計に関して
2.4 CMOとしての戦略:製剤設計
2.5 CMOとしての戦略:設備導入
2.6 CMOとしての受託戦略
3 有機金属反応のための連続製造プロセスの開発
3.1 はじめに
3.2 連続工程の利点
3.3 従来の化学研究室および連続プロセス研究室
3.4 ケーススタディ:有機金属反応からの連続製造プロセスの開発とワークアップ
3.5 結論・アウトルック