DDS研究の新しい挑戦―Hybridizationの総合科学技術
今日のDDS研究は,基礎的には益々生物学的要素の部分が拡大しつつある。同時に,それを臨床に使用できる医薬品製剤として仕上げるための新しい製剤技術,つまり生物学的な製剤技術が進展しつつある。これら両者のHybridizationが不可欠となる。これはまさに"治療の個別化",または"Tailored drug therapy"と呼ばれる最適な臨床結果を求めるStrategyであり,挑戦ともいえる。それには,生物医学工学をはじめ,あらゆる学問分野を,患者に有効で安全な製品を仕上げるために活用することになる。同時に,ここでの"物づくり"のアプローチの過程でHybridizeされた知見・技術は新薬の創生・開発を導くことになる。
21世紀の科学技術の特徴は3H(Hi-quality,Husbandry,Hybrid)だと言われている。宇宙ロケットが頻繁に打ち上げられるようになったのはHi-qualityが達成されてきたからであり,人類の寿命を延ばすためには地球にやさしくHusbandryでなければならなくなってきたことからも,Hi-qualityおよびHusbandryがそれぞれ21世紀の科学技術の特徴になってきていることは実感できる。
そしてHybridは3Hの主軸をなすものと思われが,近年のノーベル賞はHybridの新規な大発見や発明が対象となることが多くなってきた。したがって,一言でいえば,21世紀の科学技術の特徴はHybridizationであるとも言える。
Hybridizationの最たる例は,米国のアポロ計画の成功とそれに続く数々の宇宙開発だと言えよう。この20世紀における人類最高の業績を達成させた単位科学技術があるわけではない。まさに,物質材料科学,生命人間科学,情報科学を複合・総合させて組み立て最適化したものである。わが国の自動車が高い評価を受けるようになったのはHybridizationの科学技術が進歩したためとも言えるが,もともと,日本人はHybridizationが得意な国民だとは言えないように思う。例えば,過去においては異なる専門の人と人の共同作業により相乗効果が期待できるという意識は弱かったように思う。最近事情は少し変わりつつあるが,従来多くの場合,文科省等の大型共同研究費の申請は,似た領域の研究者から構成する研究者間で山分けするのが主たる目的で,真の各研究者同士の共同により実をあげるためとは言い難いところがあった。ノーベル賞の中で,とりわけHybridizationが強く求められる生理学・医学賞受賞者がわが国で生まれにくいことも関係するとも言われる。
昔から,"専門馬鹿"と呼ばれ,自分の専門以外のことには関心を持たない人物が尊ばれる風習があった。"専門馬鹿"は単純なSpecialistであり,HybridizationのためにはSpecialistであると同時にGeneralistでなければならない。つまり,単位科学技術を一つの目標に向けて実のあるものにまとめ上げる能力が求められる。アメリカの科学技術は,Hybridizationの実学から発展したとも言われる。フォード,ベル,エディソンの3大科学者は,それぞれ,自動車会社,電話会社,電気・電力・ガス会社を設立し,アメリカ国民のみならず,世界人類の幸福のために計り知れない貢献をしてきた。近年アメリカにおけるベンチャー企業隆盛の伝統はここから始まっているように思う。そして,これが今日のアメリカが世界最強の産業を維持している基盤になっている。
日本の製薬会社では,前の三共株式会社は高峰譲吉博士ら3人の科学者の共同で創られたが,実際にはこのような例は稀である。それは,科学者は純粋科学研究に没頭し,企業経営などには関心を示さないのが,美徳とされてきたからであろう。良い物をつくって人々を幸せにし,その報酬として,多額の収入を得ることは当然であるという欧米人の考え方とは隔たりがある。わが国では,今はともかく昔から一般に,大学の研究者はとかく企業の研究者より偉い(?)と見られがちであったように思う。私も,若い頃,そういう既成概念に染まっていた時があったが,アメリカ留学はそれを打ち砕いてくれた。アメリカには実学(企業)と基礎学(大学)とに差を設けない伝統があるように思う。
DDSの最終製品(Product)の品質はIdea,Design,Process,Service及びAssessmentの品質に依存する。これには,上述のことからわかるように,必然的に学際的・学融的であることと,国際的であることが求められ,そしてPhilosophyとEthicsが包含されることになる。DDS開発を振興する環境条件も進んできている。例えば,国家プロジェクトの中にDDS関連の研究が重視されるようになってきた。こうして,すぐれたDDSを作り上げる手法が一般化され,今世紀には,DDSが新薬の開発において,新規化合物の開発と並んで重要な地位を占めることになってきた。
去る2011年3月11日,わが国は未曽有の大震災により,計り知れない損害をうけ,被災者には心かお見舞申し上げる次第である。関連して,当地でつくられる高品質の生産部品の供給に支障を来たし,日本のみならず,世界中の生産活動が影響を受けたことが報道された。このことは,当地が世界最高の優れた技術の宝庫であることを明らかにした。わが国のこのように豊富な優れた技術のHybridizationにより,人類の福祉に貢献するDDS製剤とその科学が生まれることが期待される。
2012年3月
財団法人永井記念薬学国際交流財団
永井恒司
第1章 総論
1 DDSを用いた薬剤耐性の克服 西山伸宏,片岡一則
1.1 はじめに
1.2 薬物の細胞内動態の制御に基づく耐性機構の回避
1.3 DDSがもたらす薬物の薬理作用の変化
1.4 おわりに
2 DDSにおける放出制御・製剤設計シミュレーション 三上益弘
2.1 はじめに
2.2 放出制御シミュレーション
2.3 製剤設計シミュレーション
2.4 マルチスケールDDSシミュレーション
3 DDSの将来予想と市場展望 保地毅彦,迫 和博
3.1 はじめに
3.2 抗体医薬品
3.3 ワクチン医薬品
3.4 核酸医薬品
3.5 おわりに
第2章 核酸医薬への展開
1 DDS技術を利用した核酸医薬の開発 畠山浩人,秋田英万,原島秀吉
1.1 細胞内動態を考慮した遺伝子・核酸デリバリー戦略
1.2 遺伝子・核酸の細胞内動態・脱被覆制御可能型MENDとワクチンへの展開
1.3 in vivoがんへの核酸DDSとPEGのジレンマ
1.4 PEGのジレンマを解決する戦略
1.5 展望
2 立体化によるDNAアジュバントの高機能化 西川元也,毛利浩太,高橋有己,高倉喜信
2.1 DNAナノテクノロジーを基盤とするDNAの立体化
2.2 DNAアジュバントのデザインと疾患治療への応用
2.3 多足型構造を形成する核酸を利用したCpG DNAの高機能化
2.4 多足型構造DNAの連結によるデンドリマー型DNAおよびDNAハイドロゲルの開発
2.5 ダンベル型CpG DNA
2.6 多角型DNAへのCpG DNAの結合による活性増強
2.7 おわりに
3 エクソソームを用いた新規核酸デリバリーシステム 吉岡祐亮,竹下文隆,小坂展慶,落谷孝広
3.1 はじめに
3.2 siRNAのデリバリーシステム
3.3 microRNAによる核酸医薬
3.4 miRNAを体内輸送するエクソソーム
3.5 デリバリーシステムとしてのエクソソーム
3.6 おわりに
4 先端医療の実現に向けたウイルスベクターの開発 中西真人
4.1 はじめに
4.2 ウイルスベクター開発の歴史
4.3 ウイルスベクターの特性
4.4 Ex vivo遺伝子治療に使われるウイルスベクター
4.5 人体に直接投与する核酸医薬としてのウイルスベクター
4.6 ヒト細胞のリプログラミング技術とウイルスベクター
4.7 先端医療技術に応用されるウイルスベクター
5 microRNAによる遺伝子発現制御システムを搭載した遺伝子発現ベクター 櫻井文教,水口裕之
5.1 はじめに
5.2 miRNAによる遺伝子発現制御機構
5.3 miRNAを利用した遺伝子発現制御システム
5.4 miRNAによる遺伝子発現制御システムの応用例
5.5 おわりに
6 バブルリポソームによる超音波核酸デリバリーシステム 根岸洋一,髙橋葉子,新槇幸彦
6.1 はじめに
6.2 バブルリポソームによる超音波siRNAデリバリーシステム
6.3 siRNA搭載型バブルリポソーム
6.3.1 コレステロール修飾siRNA搭載型バブルリポソーム
6.3.2 カチオン性脂質含有siRNA搭載型バブルリポソーム
6.4 まとめ
7 細胞質感受性核酸DDS 岡田弘晃,小河崇也 ,田中 晃,金沢貴憲
7.1 はじめに
7.2 siRNAによる創薬
7.3 siRNA局所投与による疾患治療
7.4 細胞質感受性核酸キャリア
7.5 おわりに
8 細胞シグナル応答型遺伝子キャリア 片山佳樹
8.1 遺伝子送達の問題点
8.2 遺伝子送達と細胞内シグナル
8.3 細胞内シグナル応答型遺伝子送達システムのデザイン
8.4 プロテインキナーゼ応答型システム
8.5 プロテアーゼ応答型システム
8.6 おわりに
9 ビタミンE結合型siRNAの経腸デリバリーによる肝遺伝子発現の抑制 村上正裕,横田隆徳
9.1 はじめに
9.2 経腸デリバリー技術の課題
9.3 In vivo fabricationコンセプトの導入
9.4 肝標的経腸デリバリーのマウスにおける検証
9.5 今後の展望
10 経眼投与型網膜標的化リポソーム 高島由季
10.1 はじめに
10.2 薬物送達性を制限する血液-眼関門
10.3 核酸内封トランスフェリン修飾リポソームの調製と細胞内局在化能
10.4 核酸内封トランスフェリン修飾リポソームのラット点眼後の眼内分布
10.5 おわりに
11 分子イメージング技術のDDS製剤性能評価への応用 向井英史,渡辺恭良
11.1 分子イメージング技術とは
11.2 体内動態評価への応用
11.3 薬効評価への応用
11.4 今後の展望
12 siRNA医薬開発上の留意点 小澤健夫
12.1 はじめに
12.2 siRNAの分子機構
12.3 RNAiによる遺伝子発現抑制
12.4 siRNAの配列選択
12.5 医薬品としてのsiRNA
12.6 siRNAの化学修飾およびデリバリーシステム(Drug Delivery System:DDS)
12.7 siRNAの安全性
12.8 siRNAの合成コスト
12.9 siRNAの特許
12.10 核酸医薬品開発における薬事規制から見た品質・安全性面の課題
13 リポソームと超音波技術を駆使した遺伝子デリバリー 鈴木 亮,小田雄介,丸山一雄
13.1 はじめに
13.2 バブルリポソームの特徴
13.3 バブルリポソームと超音波照射による培養細胞への遺伝子デリバリー
13.4 バブルリポソームと超音波の併用による in vivo 血管への遺伝子デリバリー
13.5 バブルリポソームを利用した超音波がん遺伝子治療
13.6 おわりに
第3章 抗体医薬への展開
1 DDSを利用した抗体医薬の展望 谷口博昭,今井浩三
1.1 世界の大型医薬品に占める抗体医薬のインパクト
1.2 抗体医薬の作用機序
1.3 ドラッグデリバリーの担体としての抗体医薬品
1.4 抗体医薬品の今後の展望
2 次世代抗体創製のための分子認識機構の解明 津本浩平
2.1 はじめに
2.2 抗体の分子認識機構:モデル抗体を用いた分子認識機構解析
2.3 親和性の向上:相互作用界面だけの変化で達成されるとは限らない
2.4 ヒト化抗体:VH-VL相互作用制御の重要性
2.5 ループ領域を支えるVernier残基の役割
2.6 おわりに
3 複合的がん免疫療法 珠玖 洋,原田直純,池田裕明
3.1 はじめに
3.2 複合的がん免疫療法
3.2.1 がんワクチン
3.2.2 細胞移入療法
3.2.3 抗体等による免疫抑制の解除
3.3 おわりに
4 抗間質抗体を利用したがん標的治療 安永正浩,眞鍋史乃,松村保広
4.1 はじめに
4.2 がん間質と抗体デリバリー
4.3 抗間質抗体と腫瘍ターゲッティング
4.4 抗間質抗体・抗がん剤複合体
4.5 抗腫瘍効果と腫瘍血管抑制作用
4.6 おわりに
5 マイクロ抗体:抗体様分子標的ペプチドの設計 藤井郁雄
5.1 はじめに
5.2 マイクロ抗体の分子設計
5.3 マイクロ抗体のスクリーニング
5.4 次世代抗体としての可能性
5.5 おわりに
第4章 ワクチンへの展開
1 粘膜ワクチンの現状と未来 國澤 純
1.1 粘膜ワクチンの利点
1.2 粘膜組織における獲得免疫機能
1.3 すでに実用化されている粘膜ワクチン
1.4 安全性,かつ有効性の高い粘膜ワクチンの開発に向けた課題
1.5 DDSの粘膜ワクチンへの応用
1.6 DDSを応用した粘膜ワクチンの実用化に向けた今後の展望
2 アルツハイマー型認知症に対する経皮ワクチン療法 松尾一彦,岡田直貴,中川晋作
2.1 はじめに
2.2 アミロイドカスケード仮説
2.3 Aβを標的としたADに対する治療戦略
2.3.1 Aβの代謝経路を標的とした治療法
2.3.2 免疫療法
2.4 ワクチン療法の新展開
2.5 皮膚内溶解型マイクロニードルを用いたADに対する経皮ワクチン療法
2.6 おわりに
3 インフルエンザワクチン 小檜山康司,石井 健
3.1 はじめに
3.2 インフルエンザウイルス
3.3 インフルエンザワクチンの現状
3.4 ワクチンにおけるアジュバント
3.5 インフルエンザワクチンの効果とその作用機序
3.6 インフルエンザワクチンとDDS
3.7 経鼻投与
3.8 経口ワクチン
3.9 経皮
3.10 抗原提示細胞への標的
3.11 おわりに
4 ペプチドがんワクチン 宇高恵子
4.1 悪性腫瘍に対する免疫応答
4.2 CTLの標的となるMHC-I結合性ペプチドの抗原提示経路
4.3 CTLが認識する腫瘍抗原および,腫瘍抗原ペプチド
4.4 悪性腫瘍に対するT細胞誘導型ペプチド免疫療法
4.5 ペプチド免疫療法に関するDDS開発の必要性
5 高感度pH応答性リポソームのワクチンへの応用 弓場英司,河野健司
5.1 はじめに
5.2 抗原提示経路
5.3 pH応答性リポソーム
5.4 カルボキシ基をもつポリグリシドール誘導体
5.5 pH応答性リポソームを用いた抗原特異的免疫の誘導
5.6 pH応答性リポソームを用いた樹状細胞への遺伝子デリバリー
5.7 おわりに
第5章 企業によるDDSプラットフォーム技術
1 グライコリポTMテクノロジーと温度感受性リポソーム 大谷敬亨,北川寛之,五十嵐貢一
1.1 はじめに
1.2 グライコリポTMテクノロジーによる分子イメージング
1.2.1 蛍光物質内包リポソームの調製
1.2.2 炎症および癌部位のイメージング
1.3 腫瘍血管内皮を標的化したシスプラチン内包リポソーム
1.3.1 シスプラチン内包リポソームの調製
1.3.2 CDDP‐リポソームの癌組織への集積性,抗癌活性および副作用
1.4 経皮投与を目的とした温度感受性リポソーム
1.4.1 温度感受性リポソームの調製
1.4.2 リポソームの温度感受性の検討
1.4.3 皮膚透過性の検討
1.5 おわりに
2 レシチン化SOD吸入製剤 水島 徹
2.1 はじめに
2.2 IPF治療薬としてのPC-SODの開発
2.3 COPD治療薬としてのPC-SODの開発
2.4 おわりに
3 高分子ミセル 加藤泰己
3.1 高分子ミセルの構造
3.2 NC-6004(シスプラチン内包ミセル)
3.3 pH応答性ミセル
3.4 タンパク質への応用
4 マイクロバブル超音波造影剤 松村 学
4.1 マイクロバブル超音波造影剤について
4.2 超音波造影剤ソナゾイド
4.2.1 製剤の特徴
4.2.2 ソナゾイド(R)の造影効果と体内動態
4.3 マイクロバブル製剤の今後の展開
第6章 DDSの新たな可能性
1 腫瘍貫通性ペプチドを用いたDDSの開発 菅原一樹
1.1 はじめに
1.2 Synaphic targeting
1.3 C-end Rule(CendR)ペプチド
1.4 Internalizing RGD(iRGD)ペプチド
1.5 iRGD combination therapy
1.6 おわりに
2 ウイルス由来ペプチドの自己集合ナノカプセル 松浦和則
3 金ナノロッドのDDSテクノロジー 新留琢郎
3.1 はじめに
3.2 金ナノロッドのDDS
3.2.1 EPR効果による腫瘍組織へのデリバリー
3.2.2 リガンド修飾によるデリバリー
3.2.3 ペプチドが切断されることによるデリバリー
3.2.4 温度感受性ポリマーによるデリバリー
3.3 金ナノロッドのフォトサーマル効果によりトリガーされるコントロールリリースシステム
3.3.1 二本鎖DNAの解離を使ったコントロールリリースシステム
3.3.2 逆Diels-Alder反応を使ったコントロールリリースシステム
3.3.3 角質層の透過性亢進による経皮デリバリーシステム
3.4 おわりに
4 ナノカーボンDDSの現状とその安全性確保に向けて 平井敏郎,吉岡靖雄,鍋師裕美,吉川友章,堤 康央
4.1 はじめに
4.2 ナノカーボンDDSの可能性
4.3 安全なナノDDS医薬の開発に向けて
4.4 おわりに
5 iPS細胞による心筋再生治療 澤 芳樹
5.1 はじめに
5.2 iPS細胞の開発
5.3 細胞シート工学
5.4 iPS細胞シートによる心筋再生への期待
5.5 iPS細胞の心筋への分化誘導と細胞シート移植の試み
5.6 おわりに
6 細胞シート工学による食道癌内視鏡治療 大木岳志
6.1 はじめに
6.2 消化器内視鏡治療後の狭窄の問題
6.3 温度応答性培養皿による細胞シートの作製
6.4 培養口腔粘膜上皮細胞シート移植の実際
6.5 おわりに
7 新規DDS素材の開発―CNT,量子ドット研究 橋田泰彦,樋口ゆり子,橋田 充
7.1 はじめに
7.2 カーボンナノチューブの構造とDDSキャリアとしての特長
7.3 カーボンナノチューブの水溶液中への分散
7.4 カーボンナノチューブDDSキャリアの課題と今後の展望
7.5 量子ドットの特徴とイメージングへの応用
7.6 量子ドットのDDS開発への応用と今後の展望
8 膜透過性タンパク質を用いた低酸素誘導因子HIF関連疾患のイメージング 口丸高弘,門之園哲哉,近藤科江
8.1 はじめに
8.2 腫瘍内低酸素領域とHIF
8.3 POHイメージングプローブの開発
8.4 POHイメージングプローブによるHIF活性部位の非侵襲的可視化
8.5 HIF活性を有する疾患部位特異的なDDS
8.6 おわりに
9 磁場により駆動制御を行う自走式カプセル内視鏡のDDSにおける可能性 樋口和秀,森田英次郎,進藤康則,能田貞治,倉本貴典,井上拓也,時岡 聡,梅垣英次,大塚尚武
9.1 はじめに
9.2 カプセル内視鏡開発の歴史と問題点
9.3 自走式カプセル内視鏡の必要性
9.4 磁場により駆動制御を行う自走式CE
9.5 自走式カプセル内視鏡の研究成果
9.6 自走式カプセル内視鏡のDDSにおける可能性
