非経口投与製剤の開発と応用―次世代型医薬品の新規投与形態の開拓を目指して―

Development and Application of Non-oral Administration Dosage Forms

【第1編　非経口投与経路における薬物吸収と製剤開発】
第1章　薬物の経鼻吸収性と鼻腔内投与型製剤の開発─現状と展望─　　(坂根稔康)
1　はじめに
2　鼻腔・鼻粘膜の構造
3　繊毛運動
4　鼻腔内投与後の薬物吸収の特徴
5　鼻腔内投与型製剤の現状と展望
6　おわりに
第2章　薬物の口腔粘膜吸収と口腔粘膜投与製剤の開発　　(木村聰城郎)
1　はじめに
2　口腔内の環境と粘膜の構造
3　薬物吸収実験法
3.1　実験動物
3.2　ヒトでの吸収実験法
3.2.1　バッカル吸収試験(Buccal absorption test)
3.2.2　ヒト口腔部分灌流法
3.2.3　口腔粘膜単離細胞への取り込み実験
3.2.4　培養重層口腔細胞層の透過実験
4　薬物吸収の部位差
5　特殊輸送機構の存在
6　口腔粘膜投与製剤の現状と今後
第3章　薬物の経肺吸収と吸入剤の開発　(山本昌)
1　はじめに
2　肺の構造と薬物の経肺吸収性
3　薬物の経肺吸収機構
4　薬物の経肺吸収に及ぼす諸要因
5　肺に適用される薬物
6　吸入製剤
7　おわりに
第4章　点眼投与後の薬物吸収と点眼剤の開発　　(中田雄一郎)
1　眼の構造と点眼後の薬物吸収
2　点眼剤の開発
2.1　点眼剤について
2.2　処方開発(溶解型点眼剤,懸濁型点眼剤)
2.2.1　処方設計の考え方
2.2.2　添加剤の選択
2.2.3　容器の選定
第5章　薬物の直腸吸収と直腸坐剤の開発　　(渡辺善照)
1　はじめに
2　直腸からの薬物吸収
3　特殊機能を付加した(有用性を高めた)坐剤
3.1　放出制御型坐剤
3.2　局所滞留性坐剤
3.3　発泡性坐剤
4　バイオ医薬品への応用
5　おわりに
第6章　薬物の経皮吸収と経皮吸収型製剤の開発　　(小幡誉子、髙山幸三)
1　はじめに
2　よく知られている経皮吸収型製剤
3　薬物の皮膚透過性解析
4　薬物の経皮吸収改善
4.1　化学的促進法
4.2　物理的促進法
5　細胞間脂質の構造解析と製剤開発
6　おわりに
第7章　注射後の薬物吸収と注射剤の開発　　(西田孝洋)
1　はじめに
2　注射により投与する製剤
3　注射後の薬物吸収経路
4　注射後の薬物吸収に影響を及ぼす要因
4.1　注射剤側の要因
4.2　薬物側の要因
4.3　生体側の要因
5　注射後の薬物吸収の調節
6　注射剤として実用化されているDDS製剤
6.1　リポソーム
6.2　リピッドマイクロスフェアー
6.3　分子標的薬
6.4　ポリエチレングリコール

【第2編　新規非経口投与製剤の開発】
第8章　新規経鼻投与製剤の開発と薬物の脳へのデリバリー
1　粉末製剤,粘性溶液製剤の鼻腔内投与-鼻腔内滞留性の評価と薬物吸収性との関係-　　(古林呂之、坂根稔康、山本昌)
1.1　はじめに
1.2　製剤の鼻腔内滞留性の評価
1.2.1　粘性溶液の鼻腔内滞留性評価
1.2.2　粉末製剤の鼻腔内滞留性評価
1.3　各種製剤からの薬物経鼻吸収性の評価
1.3.1　In vivoラット経鼻吸収実験
1.3.2　粘性溶液製剤投与後の薬物の経鼻吸収性
1.3.3　粉末製剤投与薬物の経鼻吸収性
1.3.4　薬物の経鼻吸収性に対する粉末状製剤添加物の影響
1.4　おわりに
2　鼻腔内投与後の脳への薬物移行性:評価とその改善　　(新垣友隆、坂根稔康)
2.1　解剖学的・組織学的背景
2.2　薬物の鼻腔から脳への直接移行過程
2.3　鼻腔から脳への薬物移行経路を応用した薬物送達
2.4　鼻腔から脳への薬物移行過程の定量的評価
2.4.1　薬物動態学的手法による脳移行性の評価
2.4.2　Microdialysis法による鼻腔から脳への薬物移行性の評価
2.5　鼻腔から脳への薬物移行の改善
2.5.1　製剤学的手法による脳移行性の改善
2.5.2　CSF分泌阻害による脳移行性の改善
2.6　最後に
3　プロスタグランディンD2類縁体の経鼻的脳内デリバリー　(山田憲司)
3.1 はじめに
3.2　製剤設計(投与ルートの最適化)
3.3　経鼻投与後のBAおよび睡眠誘発作用
3.4　経鼻投与後の脳内分布
3.5　経鼻的脳内デリバリーの寄与および脳内移行メカニズム
3.6　おわりに
第9章　口腔粘膜投与製剤,口腔内崩壊錠の開発
1　口腔粘膜適用製剤の開発と応用　　(大西啓)
1.1　はじめに
1.2　口腔粘膜の構造
1.3　口腔粘膜への局所適用製剤
1.4　吸収部位としての口腔粘膜の特徴
1.5　代替投与のための口腔粘膜適用の可能性
1.6　口腔粘膜吸収のための製剤
1.7　口腔粘膜適用製剤の展望
2　口腔内崩壊錠の開発と応用　　(増田義典)
2.1　口腔内崩壊錠の潮流概観
2.2　口腔内崩壊錠の技術概観
2.3　口腔内崩壊錠の剤形態様と高機能口腔内崩壊錠例
2.4　口腔内崩壊錠の応用・展望
第10章　薬物の経肺吸収と新規吸入製剤の開発
1　骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの経肺投与型DDSの開発　　(勝見英正、山本昌)
1.1　はじめに
1.2　アレンドロネート経肺投与後の吸収性と肺障害性
1.3　アレンドロネート経肺投与後の肺障害性の軽減
1.3.1　添加物による肺障害性の軽減
1.3.2　分子構造修飾による肺障害の軽減
1.4　おわりに
2　経肺投与用機能性微粒子製剤の設計と肺内挙動及び全身循環系への移行　　(山本浩充)
2.1　はじめに
2.2　投与方法による肺内沈着分布の違い
2.3　機能性微粒子の肺内挙動
2.3.1　肺内滞留性
2.3.2　全身循環系への移行の可能性
2.3.3　経肺投与用機能性微粒子薬物担体の効果
2.4　おわりに
3　新規吸入製剤を用いた薬物の経肺デリバリー　　(岡本浩一、平大樹、奥田知将)
3.1　はじめに
3.2　吸入粉末剤微粒子に求められる条件
3.3　超臨界二酸化炭素晶析法によるウニ状乳糖微粒子の調製
3.4　超臨界二酸化炭素晶析サルブタモール硫酸塩微粒子の調製
3.5　ヒト吸入パターン再現装置の開発
3.6　ヒト吸入パターン再現装置を用いた超臨界二酸化炭素晶析サルブタモール硫酸塩微粒子の吸入特性の評価
3.7　超臨界二酸化炭素晶析サルブタモール硫酸塩微粒子構造の物理的安定性
3.8　おわりに
4　シクロスポリンAの新規吸入製剤の開発　　(尾上誠良、山田静雄)
4.1　はじめに
4.2　CsAの固形製剤
4.3　Wet-mill法によるCsAの非晶質固体分散体製剤調製
4.4　CsA固体分散体製剤の粉末吸入製剤への応用
4.5　新規CsA粉末吸入製剤の薬理作用と全身性副作用リスクについて
4.6　おわりに
第11章　点眼剤の開発と後眼部への薬剤デリバリー
1　前眼部適用製剤の開発と副作用評価法　　(中村忠博、佐々木均)
1.1　はじめに
1.2　拡散モデルを用いた薬物の眼内挙動
1.3　角膜透過増大による前眼部適用製剤の開発
1.3.1　プロドラッグ
1.3.2　吸収促進剤
1.3.3　イオンペア(イオン対化合物)
1.3.4　物理的吸収促進法
1.4　涙液中薬物消失抑制による前眼部適用製剤の開発
1.4.1　眼軟膏,粘性製剤,ゲル化製剤
1.4.2　リポソーム,微粒子製剤
1.4.3　挿入剤,コンタクトレンズ
1.4.4　埋め込み型製剤
1.5　PK-PDモデルを用いた点眼剤の効果予測
1.6　前眼部適用製剤の副作用評価法
1.7　おわりに
2　リポソームによる薬物の後眼部送達　　(田原耕平、廣中耕平、竹内洋文)
2.1　はじめに
2.2　リポソームによる後眼部への蛍光物質の送達
2.3　点眼による後眼部への薬物送達を可能とする薬物封入リポソームの設計と評価
2.4　リポソームの表面修飾による網膜への送達効率改善
2.5　おわりに
3　点眼による後眼部への核酸送達　　(高島由季)
3.1　はじめに
3.2　経眼投与時の眼内薬物分布
3.3　トランスフェリン(Trf)修飾および粒子径制御による核酸内封リポソームの後眼部指向性付与
3.3.1　Trf修飾核酸内封リポソームの後眼部指向性
3.3.2　マイクロフルイダイザーを用いた粒子径制御の影響
3.4　おわりに
第12章　大腸特異的送達法と直腸・膣投与製剤の開発
1　キトサンカプセルを用いた炎症性腸疾患治療薬の大腸特異的送達法の開発　　(山本昌)
1.1　はじめに
1.2　キトサンカプセル経口投与後の消化管内移動
1.3　キトサンカプセルからの5-ASAの放出試験
1.4　キトサンカプセル経口投与後の体内動態
1.5　キトサンカプセルを用いた5-ASAの潰瘍性大腸炎治療効果
1.6　おわりに
2　大腸粘膜に対する経口型レドックスナノ粒子の集積と潰瘍性大腸炎治療効果の増強　　(長崎幸夫)
2.1　緒言
2.2　レドックスナノ粒子(RNP)の作製
2.3　RNPの大腸集積能
2.4　潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する治療効果
3　siRNAのα-トコフェノール修飾による直腸からの肝標的デリバリー技術　　(村上正裕、横田隆徳)
3.1　はじめに
3.2　α-トコフェノール修飾によるsiRNAの肝特異的送達技術
3.3　α-トコフェノール結合体による経腸デリバリーの戦略
3.4　直腸からのα-トコフェノール修飾siRNAの肝選択的デリバリーの実証
3.5　おわりに
4　遺伝子治療薬の膣粘膜投与ナノ微粒子製剤の開発　　(岡田弘晃)
4.1　はじめに
4.2　膣粘膜投与製剤の特徴
4.3　細胞質感受性ペプチドナノキャリア
4.4　あとがき
第13章　薬物の経皮吸収と新規経皮吸収製剤の開発
1　骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの次世代型経皮吸収製剤の開発-新規親水性パッチ及びマイクロニードルを用いた経皮吸収システムの開発-　　(勝見英正、山本昌)
1.1　はじめに
1.2　骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの経皮吸収製剤化の意義と問題点
1.3　ビスホスホネートのパッチ製剤化による経皮吸収改善
1.4　溶解型マイクロニードルを利用したビスホスホネートの経皮吸収促進と刺激性回避
1.5　おわりに
2　皮膚内溶解型マイクロニードルを用いた経皮ワクチン製剤の開発　　(廣部祥子、岡田直貴、中川晋作)
2.1　はじめに
2.2　ワクチンの標的組織としての皮膚
2.3　マイクロニードル法
2.3.1　ソリッドマイクロニードル
2.3.2　中空マイクロニードル
2.3.3　コーティングマイクロニードル
2.3.4　溶解型マイクロニードル
2.4　皮膚内溶解型マイクロニードルを用いた経皮ワクチンの開発
2.5　おわりに
3　イオントフォレシスを用いたペプチド性医薬品の経皮送達　　(小暮健太朗、濱進、梶本和昭)
3.1　はじめに
3.2　イオントフォレシス
3.3　高分子医薬のイオントフォレシス
3.4　イオントフォレシスを利用したペプチド性医薬品の経皮送達
3.5　キャリアーとイオントフォレシスを組合せたペプチド性医薬品の経皮送達
3.6　おわりに
第14章　注射による薬物投与と新規注射剤の開発
1　ナノDDS製剤を用いたがん治療の最適化　　(大河原賢一、檜垣和孝)
1.1　はじめに
1.2　EPR効果を利用したナノ粒子製剤の抗腫瘍効果決定因子の解析
1.3　抗がん剤に耐性を獲得した腫瘍に対する新規治療戦略
1.4　がん治療における血管内皮細胞を標的とした治療戦略
1.5　血管正常化説とそれに立脚した新規治療戦略
1.6　今後の課題と展望
2　腫瘍内微小環境の能動的制御に基づくDDSの開発とがん治療への応用　　(石田竜弘、際田弘志)
2.1　はじめに
2.2　経口型抗がん剤の低用量繰り返し投与:low dose metronomic chemotherapy
2.3　S-1+抗がん剤封入PEG修飾リポソームによる治療効果
2.4　S-1+siRNA搭載リポソームによる治療効果
2.5　S-1繰り返し投与時のEPR効果亢進メカニズム
2.6　おわりに
3　高分子ミセルキャリアーを用いた癌化学療法の開発と応用　　(白石貢一、横山昌幸)
3.1　癌化学療法でのDDS
3.2　高分子ミセルキャリアーとは
3.3　EPR効果
3.4　高分子ミセルの臨床応用のための基礎研究
3.4.1　キャリアーの毒性
3.4.2　造影剤ターゲティングとの協調
3.4.3　免疫的な問題

【第3編　次世代型高分子医薬品の新規投与形態の開拓】
第15章　ペプチド・タンパク性医薬品の新規投与形態の開発
1　レシチン化SOD吸入製剤の開発　　(水島徹)
1.1　はじめに
1.2　PC-SODの合成,性質
1.3　IPF治療薬としてのPC-SODの開発
1.4　COPD治療薬としてのPC-SODの開発
1.5　おわりに
2　マイクロニードルを用いたペプチド性医薬品の経皮吸収製剤開発　　(権英淑、神山文男、勝見英正、山本昌)
2.1　はじめに
2.2　溶解型マイクロニードルの溶解性,皮膚挿入性および機械強度
2.3　マイクロニードルを用いたペプチド性糖尿病治療薬物の経皮吸収製剤開発
2.3.1　Insulin含有マイクロニードル製剤
2.3.2　Exendin-4先端部搭載マイクロニードル製剤
2.4　おわりに
3　機能性ナノゲルを用いたタンパク質デリバリー　　(橋本良秀、秋吉一成)
3.1　はじめに
3.2　インターロイキン12(Interleukin-12:IL-12)の徐放によるがん治療
3.3　がん免疫ワクチン
3.4　経鼻粘膜ワクチン
3.5　ペプチドアンタゴニストの徐放による骨吸収抑制
3.6　ナノゲル架橋ハイドロゲルによる骨再生
3.7　おわりに
第16章　遺伝子・核酸医薬品の新規投与形態の開発
1　遺伝子の体内動態・細胞内動態制御システムの構築とその最適化　　(中村孝司、梶本和昭、原島秀吉)
1.1　はじめに
1.2　R8-MENDの開発と膀胱がん治療への展開
1.2.1　細胞内動態制御の重要性
1.2.2　R8-MENDの開発
1.2.3　R8-MENDを用いた膀胱がん治療戦略
1.2.4　BCG-CWS搭載R8-MENDによる膀胱がん治療
1.3　脂肪組織血管の標的化システムの開発とその最適化
1.3.1　肥満治療の標的としての血管
1.3.2　脂肪組織の血管を標的とする能動的ターゲティングシステムの構築
1.3.3　脂肪血管に対する能動的ターゲティングシステムのin vivoにおける最適化
1.3.4　肥満の脂肪組織におけるナノ粒子の受動的集積機構の発見
1.3.5　肥満治療への応用
2　腫瘍新生血管を標的とした核酸デリバリーシステムの開発　　(浅井知浩、奥直人)
2.1　はじめに
2.2　RNA干渉剤のベクター開発
2.3　全身投与型ベクターの設計
2.4　腫瘍新生血管を標的としたベクターの開発
2.5　おわりに
3　核酸医薬のDDS製剤の開発と応用　　(西川元也)
3.1　核酸と疾患,疾患と核酸医薬
3.2　核酸と核酸医薬,共通点と相違点
3.3　核酸医薬とDDS
3.3.1　安定化核酸誘導体
3.3.2　ナノ粒子
3.3.3　免疫刺激性核酸
3.4　おわりに
4　臓器特異的遺伝子発現制御を目的とした組織押圧核酸導入法の開発と評価　　(川上茂、橋田充)
4.1　はじめに
4.2　研究背景
4.3　組織押圧核酸導入法の開発
4.4　組織押圧核酸導入法での遺伝子発現に対する支配因子の解明
4.5　マウス体内埋め込み式マイクロシステムの開発
4.6　組織吸引デバイスの開発
4.7　まとめ
5　薬剤・核酸医薬送達に向けた高分子ナノ材料設計　　(宮田完二郎、片岡一則)
5.1　はじめに
5.2　核酸送達用DDSに求められる機能
5.3　高分子の自己組織化により構築されるナノDDS
5.4　ブロック共重合体の創り込みによるインテリジェントPICミセルの構築
5.5　おわりに