先端バイオ医薬品の評価技術

【総論編】
第1章　開発戦略と研究の流れ，考え方（山口照英）
　　1.　バイオ医薬品開発の現状
　　2.　バイオ医薬品開発の広がり
　　3.　規制的動向の変化
　　　3.1　バイオタンパク質医薬品の新たな動向に対して
　　　3.2　遺伝子治療薬や細胞治療薬の規制
　　4.　開発戦略
　　　4.1　抗体医薬品等の先端バイオ医薬品の開発戦略
　　5.　先端バイオ医薬品開発の将来
【先端バイオ医薬品の開発と製法確立編】
第2章　組換え体・培養細胞由来タンパク質性医薬品
　　1.　大腸菌等の原核生物を用いた医薬品製造（岡村元義）
　　　1.1　はじめに
　　　1.2　大腸菌を生産に用いた医薬品
　　　1.3　発現系およびセルバンクの作製と生産
　　　1.4　医薬品製造の実際
　　　1.5　規制上の要件
　　　1.6　技術上の課題と今後の可能性
　　2.　大腸菌を生産基材とするバイオ医薬品製造（籔田雅之）
　　　2.1　発現系の特徴
　　　2.2　発現ベクターの構築
　　　　2.2.1　発現方式
　　　2.3　宿主および生産菌の作製
　　　2.4　セルバンクの作製と保存
　　　2.5　培養工程
　　　2.6　精製工程
　　　　2.6.1　精製工程の構築
　　　　2.6.2　不純物，添加物の除去状況の確認
　　　2.7　品質管理
　　　2.7,1　原材料の管理
　　　　2.7.2　工程管理
　　　　2.7.3　最終産物の品質評価
　　3.　バイオ医薬品の生産基材の選択と製造における留意点（日向昌司）
　　　3.1　はじめに
　　　3.2　動物細胞における糖鎖付加機構と不均一性
　　　3.3　バイオ医薬品産生に適したホスト細胞
　　　3.4　遺伝子発現構成体の構築
　　　3.5　生産用細胞株の作製
　　　3.6　セルバンクの設定
　　　3.7　細胞培養工程
　　　3.8　精製工程
　　　3.9　おわりに
　　4.　CHOを用いた抗体医薬品の製造（岡村元義）
　　　4.1　はじめに
　　　4.2　上市されている抗体医薬品
　　　4.3　遺伝子組換え体の構築
　　　　4.3.1　抗体発現遺伝子の構築
　　　　4.3.2　組換えCHO細胞の構築
　　　4.4　細胞バンクの作製
　　　4.5　生産培養
　　　　4.5.1　培養法とその特徴
　　　　4.5.2　攪拌の生産性への影響
　　　　4.5.3　pHの生産性への影響
　　　　4.5.4　温度の生産性への影響
　　　　4.5.5　溶存酸素濃度（DO）の生産性への影響
　　　　4.5.6　溶存炭酸ガス（DCO2）の増殖への影響
　　　4.6　分離精製工程
　　　4.7　抗体医薬品製造の現状
　　　4.8　技術上の課題と今後の可能性
　　5.　細胞培養設備のスケールアップにおける同等性／同質性維持（村上聖，渋谷啓介）
　　　5.1　はじめに
　　　5.2　培養環境が製品の品質・安全性・有効性に及ぼす影響
　　　5.3　細胞培養設備のスケールアップ
　　　5.4　培養槽のモデル化とCFD解析
　　　5.5　生産性向上
　　　5.6　おわりに
第3章　トランスジェニック動物・植物由来タンパク質性医薬品（多田稔，石井明子）
　　1.　はじめに
　　2.　トランスジェニック動物由来タンパク質性医薬品
　　　2.1　トランスジェニック動物由来タンパク質性医薬品開発の現状
　　　2.2　トランスジェニック動物由来タンパク質性医薬品の特色
　　　2.3　トランスジェニック動物を用いた組換えタンパク質性医薬品の生産
　　　　2.3.1　動物種及び組換えタンパク質発現部位の選択
　　　　2.3.2　トランスジェニック動物の作出
　　　　2.3.3　初代トランスジェニック動物の選別と評価
　　　　2.3.4　トランスジェニック動物の維持・管理
　　　2.4　トランスジェニック動物由来タンパク質性医薬品の品質・安全性確保
　　3.　トランスジェニック植物由来タンパク質性医薬品
　　　3.1　トランスジェニック植物由来タンパク質性医薬品開発の現状
　　　3.2　トランスジェニック植物由来タンパク質性医薬品の特色
　　　3.3　トランスジェニック植物を用いた組換えタンパク質性医薬品の生産
　　　　3.3.1　植物種及び組換えタンパク質発現部位の選択
　　　　3.3.2　トランスジェニック植物の作製
　　　　3.3.3　トランスジェニック植物株の選別と評価
　　　　3.3.4　トランスジェニック植物の維持・管理
　　　3.4　トランスジェニック植物由来タンパク質性医薬品の品質・安全性確保
　　4.　おわりに
第4章　遺伝子治療薬の開発と課題（井上誠）
　　1.　遺伝子医薬品の開発状況
　　2.　遺伝子医薬品の安全性
　　3.　遺伝子医薬品の製造
　　4.　遺伝子医薬品のGMP製造の実際
　　5.　遺伝子医薬品開発の課題
第5章　細胞・組織加工医薬品等の薬事承認に向けて（福田英理子，鹿野真弓）
　　1.　はじめに
　　2.　細胞・組織加工医薬品等の範囲と規制
　　　2.1　細胞・組織加工医薬品等とは
　　　2.2　細胞・組織加工医薬品等に適用される薬事規制
　　　　2.2.1　確認申請
　　　　2.2.2　承認取得後
　　3.　細胞・組織加工医薬品等の確認申請，承認申請での評価ポイント
　　　3.1　製造方法および品質管理
　　　　3.1.1　原材料および製造関連物質
　　　　3.1.2　特性解析
　　　　3.1.3　製造工程
　　　　3.1.4　品質管理
　　　　3.1.5　安定性
　　　3.2　非臨床試験および臨床試験
　　4.　細胞・組織加工医薬品等の実用化に向けて
第6章　核酸医薬品の開発と品質・有効性・安全性評価（高垣和史，園家暁，矢野純一）
　　1.　はじめに
　　2.　核酸医薬品の開発
　　　2.1　siRNA
　　　2.2　アンチセンス核酸
　　　2.3　デコイ核酸
　　　2.4　アプタマー
　　3.　核酸医薬品の品質評価
　　4.　核酸医薬品の有効性評価
　　5.　核酸医薬品の安全性評価
　　　5.1　配列依存性の毒性評価
　　　5.2　配列非依存性の毒性評価
　　6.　おわりに
第7章　細胞基材のウイルス試験，ウイルスクリアランス評価（横手公幸）
　　1.　はじめに
　　2.　ウイルスガイドライン
　　3.　細胞基材のウイルス試験
　　　3.1　レトロウイルスおよび内在性ウイルス試験
　　　　3.1.1　試験方法
　　　　3.1.2　事例
　　　3.2　非内在性ウイルスおよび外来性ウイルス試験
　　　　3.2.1　In Vitro試験
　　　　3.2.2　In Vivo試験
　　　　3.2.3　細胞種特異ウイルス試験
　　4.　ウイルスクリアランス評価
　　　4.1　ウイルスクリアランス試験
　　　　4.1.1　ウイルスクリアランス工程評価試験（Process Evaluation Studies of Viral Clearance）
　　　　4.1.2　ウイルスクリアランス工程特性解析試験（Process Characterization of Viral Clearance）
　　　4.2　モデルウイルス
　　　4.3　デザインと実施要領
　　5.　まとめ
第8章　細胞基材のマイコプラズマ試験（内田恵理子）
　　1.　はじめに
　　2.　培養細胞を汚染するマイコプラズマの特徴
　　3.　公定書に収載されているマイコプラズマ否定試験
　　4.　培養法
　　　4.1　原理・特徴
　　　4.2　使用培地・陽性対照
　　　4.3　実験操作
　　5.　DNA染色法（指標細胞培養法）
　　　5.1　原理・特徴
　　　5.2　指標細胞・陽性対照
　　　5.3　実験操作
　　6.　PCR法（NAT法）
　　　6.1　原理・特徴
　　　6.2　プライマーの選択とPCR反応条件
　　　6.3　PCR法による検出の注意点
　　　6.4　EPのマイコプラズマ否定試験NAT法とNATガイドライン
　　7.　試験法の選択
　　8.　その他のマイコプラズマ検査法
【目的物質の品質特性評価編】
第9章　バイオ医薬品の特性解析
　　1.　構造・組成解析（橋井則貴，小林哲，川崎ナナ）
　　　1.1　はじめに
　　　1.2　アミノ酸組成
　　　1.3　末端アミノ酸配列
　　　1.4　ペプチドマップ
　　　1.5　スルフヒドリル基，及びジスルフィド結合
　　　1.6　糖鎖
　　　　1.6.1　単糖組成
　　　　1.6.2　オリゴ糖
　　　　1.6.3　糖ペプチド
　　　　1.6.4　グリコフォーム
　　　1.7　意図的修飾（PEG，キレート化剤・細胞毒性物質，放射性同位体など）
　　2.　物理的化学的性質解析（小林哲，橋井則貴，川崎ナナ）
　　　2.1　はじめに
　　　2.2　MS
　　　2.3　液体クロマトグラフィー
　　　2.4　電気泳動
　　　2.5　分光学的手法
　　3.　生物学的性質解析および免疫化学的性質解析（鈴木琢雄，多田稔，石井明子）
　　　3.1　はじめに
　　　3.2　生物学的性質
　　　　3.2.1　動物を用いるバイオアッセイの例―インスリン
　　　　3.2.2　培養細胞を用いるバイオアッセイの例―ヒトインターロイキン-2
　　　　3.2.3　生化学的試験の例―トロンボモデュリン
　　　　3.2.4　リガンド-レセプター結合試験の例
　　　3.3　免疫化学的性質
　　　　3.3.1　ELISA（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）
　　　　3.3.2　ウエスタンブロット
　　　3.4　バイオ医薬品の品質特性解析における生物学的試験の役割
　　　　3.4.1　目的物質の分子変化体の評価
　　　　3.4.2　品質管理上重要な構造部位の解明
　　　3.5　抗体医薬品候補選別における留意点
　　　3.6　おわりに
第10章　バイオ医薬品の製法変更と同等性／同質性評価（川西徹）
　　1.　はじめに
　　2.　ICH-Q5E「生物薬品の製造方法変更にともなう同等性／同質性評価」ガイドラインの国際調和までの経過
　　3.　ICH-Q5Eガイドライン国内通知での「同等性／同質性」とは
　　4.　ICH-Q5Eガイドラインの適用範囲
　　5.　同等性／同質性評価の一般原則
　　6.　製法変更前後の製品に関する同等性／同質性評価
　　　6.1　同等性／同質性評価に関する全般的な留意事項
　　　6.2　品質特性に関する同等性／同質性評価作業において配慮すべきポイント
　　　　6.2.1　分析法
　　　　6.2.2　特性解析
　　　　6.2.3　規格及び試験方法
　　　　6.2.4　安定性
　　　6.3　製造工程に関して配慮すべきこと
　　7.　開発段階における製法変更時の同等性／同質性評価
　　8.　非臨床試験及び臨床試験に関して
　　9.　ICH-Q5Eガイドライン後の同等性／同質性評価の課題
　　　9.1　品質関連の課題
　　　9.2　非臨床，臨床試験を交えた同等性／同質性評価に関連する課題
【バイオ医薬品の非臨床試験・臨床試験，関連指針編】
第11章　バイオ医薬品の非臨床安全性試験（櫻井貴之，渡部一人）
　　1.　はじめに
　　2.　研究開発段階における非臨床安全性評価には2つの目的がある
　　3.　開発継続判断の最初の機会はTPPの設定時
　　4.　バイオ医薬品の創製には免疫原性を考慮する
　　5.　避けては通れない動物種の妥当性評価
　　　5.1　使用する動物種の事前評価は必須要件
　　　5.2　ホモロジーや結合だけで妥当な動物種とは言えない
　　　5.3　種交差反応性を確認する手法と実施順序
　　　5.4　候補動物種の外挿性と妥当性プロファイルを比較する
　　　　5.4.1　標的分子への結合親和性
　　　　5.4.2　組織交差反応性
　　　　5.4.3　抗薬物抗体産生能
　　6.　可能な限りProfile確認のステップで開発可否を判断する
　　　6.1　Profile確認のための安全性評価は，申請目的のガイドライン対応試験とは異なる
　　　6.2　開発早期の研究段階こそ，動物倫理に配慮する
　　　6.3　薬効モデル動物やPK試験動物も活用して早期に安全性を判断する
　　7.　In vivo予備安全性試験のデザインは開発早期からの情報収集により設定する
　　　7.1　In vivo安全性試験の意義を理解し，必要に応じて開発継続の可否判断に活用する
　　　7.2　GLP適用試験の実施前には，試験を適切にデザインするための情報が必須
　　　7.3　試験デザインのための情報はTPP設定時から計画的に収集する
　　8.　臨床試験対応パッケージは開発候補品のリスクベースで判断する
　　9.　ヒト初回投与量設定は一夜にしてならず。開発初期からの対応が必要
　　10.　おわりに
第12章　バイオ医薬品（タンパク質性医薬品）の臨床試験における留意点（荒戸照世）
　　1.　はじめに
　　2.　臨床薬物動態試験について
　　　2.1　アミノ酸残基を置換することによる体内動態の制御
　　　2.2　ポリエチレングリコールによる修飾の体内動態の制御
　　　2.3　モノクローナル抗体医薬品の半減期と投与間隔
　　　2.4　原材料や製造方法の違いが薬物動態に与える影響
　　　2.5　各種ガイドラインにおける臨床薬理試験の位置づけ
　　3.　抗体産生について
　　　3.1　モノクローナル抗体医薬品に対する抗体の発現
　　　3.2　血液凝固因子製剤におけるインヒビターの発現
　　　3.3　抗体の発現と有害事象との関係
　　　3.4　抗体発現に影響を与える要因
　　4.　薬理作用に起因する副作用について
　　5.　国際共同治験について
　　6.　おわりに
第13章　バイオロジクスの評価における指針（荒戸照世）
　　1.　はじめに
　　2.　ICH
　　3.　品質に関するガイドライン
　　　3.1　生物由来原料基準及び生物学的製剤基準
　　　3.2　ICHガイドライン
　　　3.3　日本におけるバイオ医薬品のガイドライン
　　　3.4　血漿分画製剤のガイドライン
　　4.　非臨床に関するガイドライン
　　5.　臨床に関するガイドライン
　　6.　遺伝子治療用医薬品のガイドライン
　　　6.1　遺伝子治療用医薬品に係る確認申請
　　　6.2　ICH見解
　　7.　細胞・組織加工医薬品のガイドライン
　　8.　カルタヘナ法に関する通知
　　9.　バイオ後続品のガイドライン
　　10.　ワクチンの非臨床試験及び臨床試験ガイドライン
　　11.　臨床研究に関するガイドライン
第14章　バイオ後続品の開発における品質・安全性・有効性評価の留意点と承認申請（山口照英）
　　1.　はじめに
　　2.　バイオ後続品指針について
　　3.　バイオ後続品の開発における要点
　　　3.1　製造方法
　　　3.2　品質特性解析
　　　　3.2.1　原薬
　　　　3.2.2　製剤
　　　3.3　品質特性に関する同等性／同質性の評価試験
　　　3.4　規格試験法
　　　3.5　非臨床試験
　　　3.6　臨床試験
　　　3.7　製造販売後調査