ISO 13485:2016が求める
医療機器の設計開発における統計的手法とそのサンプルサイズ設定

～サンプルサイズ計算法とその具体例および根拠の考え方を収載！～

はじめに
第１章　ISO13485:2016、改正QMS省令で求める統計的手法
　1．ISO 13485:2016のサンプルサイズに関する要求事項
　　1.1　「サンプルサイズの根拠を伴う統計的手法」と「適切な場合」
　　1.2　サンプルサイズ根拠が要求される3局面
　　　1.2.1　設計開発検証
　　　1.2.2　設計開発バリデーション
　　　1.2.3　製造及びサービス提供に関するバリデーション
　2．ISO 13485:2016とリスクマネジメント
　　2.1 リスクベーストアプローチ
　　2.2 設計インプットおよび検証

第２章　プロセスバリデーションとは
　1．検証かバリデーションか
　2．プロセスバリデーションの手順
　　2.1　設計開発のアウトプットにおける製造条件のロバスト性
　　2.2　バリデーションチームの編成、バリデーションマスタープラン
　　　2.2.1　バリデーションチームの編成
　　　2.2.2　バリデーションマスタープラン
　　2.3　IQ (Installation Qualification) 据え付け適格性確認
　　2.4　OQ(Operational Qualification) 稼働適格性確認試験
　　2.5　PQ(Performance Qualification) 稼働性能適格性試験
　　2.6　最終報告書と製造移管
　3．製造移管後のツール
　　3.1　製造移管後の日常管理
　　3.2　不適合、工程不安定の要因分析 と対策
　　3.3　再バリデーション
　4．プロセスバリデーションの品質システム全体への関わり

第3章　リスクマネジメント(ISO 14971及びISO TR24971)
　1．リスクマネジメント活動
　　1.1　リスクマネジメント活動の準備
　　　1.1.1　リスクマネジメント計画
　　　1.1.2　リスクマネジメント要員の割り当て
　　1.2　リスク分析～リスクコントロール評価
　　　1.2.1　ハザードの特定(FMEAシートのStep 1)
　　　1.2.2　リスクの推定(FMEAシートのStep 2)
　　　1.2.3　リスクの評価(FMEAシートのStep 3)
　　　1.2.4　リスクコントロール手段の選択と実施 (設計へのインプット)
　　　1.2.5　リスクコントロール手段の実施と有効性の検証
　　　1.2.6　残留リスク評価
　　　1.2.7　ベネフィット・リスク分析
　　　1.2.8　リスクコントロール手段による影響のレビュー
　　1.3　全体的な残留リスクの評価
　　1.4　製造移管後の情報収集とフィードバック
　2．ISO 14971:2019とそのほかのプロセス規格
　3．リスク評価の手法
　　3.1　FMEA(Failure Mode and Effects Analysis)
　　3.2　FTA (Fault Tree Analysis)
　　3.3　その他のISO 14971：2019に例示された手法

第4章　最低限知っておくべき統計の基礎知識
　1．確率密度関数と推計統計学
　　1.1　確率密度関数とは
　　1.2　統計量の分布
　　1.3　推計統計学
　2．連続変数の5つの確率密度関数と3つの非心分布
　　2.1　正規分布
　　　2.1.1　正規分布の特徴
　　　2.1.2　正規分布していることの確認方法
　　　2.1.3　変数変換
　　2.2　正規分布以外の4つの確率密度関数
　　　2.2.1　標準正規分布
　　　2.2.2　カイ二乗分布
　　　2.2.3　t分布
　　　2.2.4　F分布
　　2.3　非心分布
　　　2.3.1　非心カイ二乗分布；
　　　2.3.2　非心t分布
　　　2.3.3　非心F分布；
　3．母集団の適合品の割合の統計学的推定
　　3.1　比率に関する確率密度関数
　　3.2　二項分布の正規近似による比率の推定と検定
　　3.3　二項分布による検証～Zero Failure Test

第5章　3つの局面で用いられる統計的手法
　1．平均値・分散(標準偏差)の推定
　　1.1　平均値の推定
　　　1.1.1　σ既知の場合の平均値の推定
　　　1.1.2　σが未知の場合
　　1.2　分散の推定
　2．帰無仮説・対立仮説による平均値の差・分散比の検定
　　2.1　3つの数字 α, β, Δ
　　　2.1.1　2つの仮説に対する危険率α, β
　　　2.1.2　Δの設定
　　2.2　4種類の検定
　　　2.2.1　有意差検定
　　　2.2.2　同等性検定
　　　2.2.3　非劣性検定の確率密度曲線
　　　2.2.4　優越性検定
　　2.3　分散分析法
　　　2.3.1　一元配置分散分析法
　　　2.3.2　ゲージR&R手法 (Gauge R&R Study)
　　　2.3.3　混合効果分散分析
　3．適合品割合の推定手法＝ISO 16269-6
　　3.1　ISO 16269-6：2014の統計学的許容区間とは
　　3.2　連続変数の場合；正規分布の適合品割合の推定
　　　3.2.1　統計学的許容区間とは
　　　3.2.2　JISの抜き取り試験(JIS T()との違い
　　3.3　母集団の規格適合率；離散変数の場合
　　　3.3.1　Zero Failure Test の要求例1梱包の輸送試験
　　　3.3.2　Zero Failure Testの要求例2 カテーテルのバースト試験
　4．その他の品質工学の統計的手法
　　4.1　キー要因の抽出のための手法
　　4.2　ロバスト設計のための手法
　5．3局面での統計手法の適用
　　5.1　設計開発検証
　　　5.1.1　設計開発検証
　　5.2　製造プロセスのバリデーションにおける統計的手法
　　　5.2.1　OQにおける統計的手法
　　　　　1）実生産機による製造条件の確認
　　　　　2）バラツキの検証
　　　　　3）工程監視パラメータの管理限界の設定
　　　　　4）短期間での工程能力評価
　　　5.2.2　PQにおける統計的手法
　　　　　1）Xbar-s管理図
　　　　　2）工程能力係数
　　5.3　設計開発バリデーション
　　　5.3.1　臨床試験における統計的手法
　　　5.3.2　(例) 計測を目的とした医療機器
　　　5.3.3　診断機器の感度・特異度
　　　5.3.4　(例）画像診断AI機器の性能評価

第6章　サンプルサイズの決定法
　1．区間推定(Precision Analysis)のサンプルサイズ
　　1.1　平均値の区間推定
　　　1.1.1　Cpkの場合
　　1.2　分散の区間推定
　2．帰無仮説・対立仮説(Power Analysis)のサンプルサイズ
　　2.1　サンプルサイズ計算原理
　　2.2　差・比の検定におけるサンプルサイズ決定法
　　2.3　σ未知の平均値の差検定の確率密度関数
　　　2.3.1　σ未知の場合の平均値の有意差検定
　　　2.3.2　非劣性検定・優越性検定
　　　2.3.3　同等性検定
　　2.4　分散比の検定
　　　2.4.1　2つの分散比の有意差検定
　　　2.4.2　非劣性検定・優越性検定
　　　2.4.3　同等性検定
　　2.5　一元配置分散分析
　3．統計的許容区間による母集団の規格適合率推定
　　3.1　ISO 16269-6連続変数の場合
　　3.2　母集団の規格適合率の推定離散変数の場合～二項分布による検証～Zero Failure Test
　4．GHTFガイダンスに例示された統計的手法のサンプルサイズ
　5．設計開発バリデーション

第7章 サンプルサイズ設定の具体的手順と計算法
　1．精度分析(Precision Analysis)
　　1.1　平均値の場合
　　1.2　分散の場合、
　2．差または比の検定(Power Analysis)
　　2.1　平均値の有意差検定
　　2.2　分散比の検定
　　2.3　一元配置分散分析
　3．比・差の検定のサンプルサイズ計算例
　4．適合品率の計算例．
　　4.1　連続変数の場合
　　4.2　Zero Failure Testの場合
　5．「サンプルサイズの根拠」とは？
　6．サンプルサイズを小さくする
　　6.1　差・比の検定の場合
　　6.2　ISO 16269-6 の場合

第8章 実務でよくあるQ&A
　Ｑ１，ISO 13485:2016とQMS省令とに表現の違いが見られるが、
　　　　　どのように考えれば良いか？
　Ｑ２，サンプルサイズは設定していなかったが、有意差検定を
　　　　　行ったところ、有意差がでたのでこれで十分ではないか？
　Ｑ３，サンプルサイズを統計学的根拠に基づかず、
　　　　　文献や基準に基づいて設定してもよいか？
　Ｑ４，プロセスバリデーションは、3ロットでCpkを求め、
　　　　　これが1.33以上であればバリデーション成立としているが、妥当か？
　Ｑ５，リスクマネジメントは設計のインプットとして、一度だけ実施し、
　　　　　そのアウトプットを設計インプットとしているだけであるが、妥当か？
 

※本書において一部、誤りがございました。
　内容を訂正すると共に、読者の皆様にご迷惑をお掛け致しましたこと、深くお詫び申し上げます。
　恐れ入りますが、下記リンクより正誤表をご確認の上、ご利用いただきますようお願い申し上げます。

　【正誤表のリンク】（2024年3月8日更新）