バイオ医薬品製造の効率化と生産基材の開発

【第Ⅰ編　総論】
第1章　バイオ医薬品の効率的製造に向けた世界動向と規制状況　　　山口照英
1　バイオ医薬品の生産技術の開発動向
2　Escherichia　coli　等の原核生物を細胞基材とする医薬品生産
3　CHO細胞等の動物細胞を用いたタンパク質医薬品の生産
4　トランスジェニック動植物を用いたバイオ医薬品の製造
5　核酸医薬品やペプチド合成技術
6　おわりに
第2章　バイオ後続品生産における宿主の安定性および安全性　　桐原　清
1　はじめに
2　宿主の選択
　　　2.1　宿主細胞由来たん白質
　　　2.2　宿主細胞由来DNA
3　宿主の安定性
4　宿主の安全性
　　　4.1　細胞株(純度試験)及び原材料の評価
　　　4.2　製造工程の評価(ウイルスクリアランス)
　　　4.3　　製品の感染性ウイルス否定試験
第3章　バイオ医薬品開発における糖鎖技術　　　平林　淳
1　はじめに
2　バイオ医薬品と糖鎖
3　糖の普遍性と特殊性
4　細胞を舞台にした糖鎖合成
5　糖鎖解析技術における我が国の先駆性
6　バイオ医薬品開発の糖鎖課題に対峙する我が国の製薬企業
7　ケミカルバイオロジーのコンセプトに基づく革新的バイオ医薬品(Bio-innovative)の開発シナリオ
　　　7.1　現実的な選択肢としての糖鎖リモデリング法
　　　7.2　革新的バイオ医薬品の開発シナリオ
　　　7.3　残された技術課題
【第Ⅱ編　細胞培養法による製造】
第1章　CHO細胞におけるタンパク質生産性向上技術,ベクター開発　　　大政健史
1　はじめに-細胞改良のエンジニアリング
2　遺伝子増幅現象とは
3　遺伝子増幅現象を用いたセルエンジニアリング
4　おわりに
第2章　薬物動態および物理化学的性質の優れた抗体医薬品の開発　　　井川智之,服部有宏
1　はじめに
2　薬物動態の改良
　　　2.1　等電点の低下による非特異的な消失の改善
　　　2.2　pH依存的な抗原結合による抗原特異的な消失の改善
　　　2.3　酸性条件下におけるFcRnへの結合増強による非特異的な消失の改善
3　物理化学的性質の改善技術
　　　3.1　安定性の改善
　　　3.2　溶解性・粘性の改善
　　　3.3　ヘテロジェニティー(不均一性)の改善
4　まとめ
第3章　ニワトリ抗体の基礎と組換え抗体　　　　松田治男,佐藤正治
1　はじめに
2　進化からみた鳥類
3　ニワトリの免疫能力
4　ニワトリ抗体
5　ニワトリB細胞株と培養の基礎　
6　ニワトリ融合用細胞株
7　ファージ発現抗体
8　キメラ抗体とヒト化抗体
9　抗体の大量生産と精製
10　おわりに
第4章　高密度培養法　　菅原卓也
1　動物細胞の高密度培養について
2　培養環境の制御
　　　2.1　培養温度の制御
　　　2.2　培地pHの制御
　　　2.3　溶存酸素濃度の制御
　　　2.4　培地供給の制御
3　高密度培養装置の形式
4　細胞の酸素消費速度
5　高密度大量凍結法
　　　5.1　凍結方法
　　　5.2　解凍・接種法
【第Ⅲ編　微生物を用いた製造】
第1章　大腸菌等の原核生物を用いた組換え医薬品の生産と精製プロセス　岡村元義
1　はじめに
2　大腸菌を用いた遺伝子組換え医薬品
3　生産,蓄積経路の選択
4　生産性と品質にもとづく生産経路の選択
5　生産性向上と細胞増殖性
6　高生産のための発現ベクターの改良
7　タンパク質生産の品質管理機構
8　大腸菌生産における精製プロセスの特徴と課題
9　品質向上が期待される新しい生産細胞基材
10　おわりに
第2章　融合タンパク法によるペプチド・タンパクの生産　　籔田雅之
1　はじめに
2　融合タグの種類と特徴
　　　2.1　保護タグ
　　　2.2　アフィニティータグ
　　　2.3　可溶性タグ
　　　2.4　自己切断タグ
3　融合タンパク切断方法の種類と特徴
4　融合タンパク法により生産されるバイオ医薬品
5　効率的な生産を行うための生産技術
　　　5.1　融合タンパクの設計
　　　5.2　培養工程
　　　5.3　精製工程
6　おわりに
第3章　酵母を用いた糖鎖合成制御とタンパク質の生産　　　千葉靖典
1　はじめに
2　酵母によるヒト適応アスパラギン結合型(N-型)糖タンパク質の生産
3　ヒト適応O-型糖鎖の改変
4　まとめ
第4章　新規生産基材を利用した組換えリソソーム病治療薬の開発　　　伊藤孝司
1　はじめに
2　哺乳類細胞株由来の組換えヒトリソソーム酵素を用いる補充療法の特徴と問題点
3　酵母を代替宿主とした組換えヒトリソソーム酵素の補充療法への応用
4　おわりに
第5章　低分子治療抗体の開発　　　浅野竜太郎,熊谷　泉
1　はじめに　
2　低分子抗体
3　低分子治療抗体の高機能化
　　　3.1　分子設計
　　　3.2　変異導入
4　低分子治療抗体の体内動態の改善
　　　4.1　分子設計
　　　4.2　化学修飾
5　市販低分子抗体医薬
6　おわりに
【第Ⅳ編　トランスジェニック植物による製造】
第1章　植物による抗体生産について(海外動向など)　　　松村　健
1　はじめに
2　植物で抗体を生産する系の優位性
3　植物培養細胞による抗体生産
4　遺伝子組換え植物体での抗体生産技術開発の動向
5　植物体内での安定性と植物発現抗体の活性
6　海外における植物生産抗体の市場化への動向
第2章　植物における糖鎖の制御　　梶浦裕之,三﨑　亮,藤山和仁
1　はじめに
2　β1,2-Xyl残基とα1,3-Fuc残基の付加抑制
3　糖鎖構造のヒト適応型化
　　　3.1　β1,4-Gal残基の導入
　　　3.2　シアル酸残基の導入
　　　3.3　GN残基の導入による糖鎖の多分岐化
　　　3.4　植物型糖鎖構造のヒト型化
4　おわりに
第3章　植物での抗体遺伝子の高発現(遺伝子導入)技術　　　福澤徳穂
1　はじめに
2　植物の遺伝子組換え技術
　　　2.1　核ゲノムへの遺伝子導入方法
　　　2.2　葉緑体ゲノムへの遺伝子導入方法
3　一過性発現系
　　　3.1　アグロインフィルトレーション法
　　　3.2　植物ウイルスベクター感染法
　　　3.3　マグニフェクション技術
4　おわりに
第4章　植物におけるタンパク質翻訳の効率化　　　上田清貴,加藤　晃
1　はじめに
2　mRNAあたりの翻訳効率を高める翻訳エンハンサー
　　　2.1　植物ウイルス由来の5'UTR(5'リーダー配列)
　　　2.2　植物本来の遺伝子由来の5'UTR
　　　2.3　開始コドン近傍配列の最適化
3　環境ストレス時の翻訳抑制の回避
4　おわりに
第5章　植物工場による生産　　　　安野理恵
1　はじめに
2　植物工場とは
3　医薬品原材料を生産する植物工場の要件
　　　3.1　遺伝子拡散防止対策(封じ込め対策)
　　　3.2　清浄度管理
　　　3.3　高度な栽培環境の構築機能と制御機能
4　医薬品原材料を生産する遺伝子組換え植物工場の開発動向
5　今後の展開
第6章　トランスジェニック植物を用いて製造されるバイオ医薬品に関する規制動向　　山口照英
1　はじめに
2　欧米のトランスジェニック(Tg)植物由来製品に関するガイドライン
　　　2.1　宿主植物の特徴とTg植物でのヒトタンパク質製造の一般的考慮事項
　　　2.2　目的タンパク質の発現方法　-　遺伝子構成体の特性解析
　　　2.3　安定な形質転換Tg植物体を用いたバイオ医薬品製造
　　　2.4　形質転換体の安定性評価
　　　2.5　遺伝的安定性:種子バンクと栄養繁殖
　　　2.6　発現産物の植物体内での分布
3　Tg植物を用いたバイオ医薬品製造工程
　　　3.1　収穫から次の精製工程への移行について
　　　3.2　収穫後の製造工程(精製工程)
　　　3.3　原材料の最初の処理
　　　3.4　製品の特性解析
　　　3.5　製品の安定性
4　ヒト用Tg植物医薬品の非臨床適用/臨床試験
5　最後に
【第Ⅴ編　トランスジェニック動物・昆虫・その他】
第1章　トランスジェニックカイコを用いた抗体生産技術　　冨田正浩
1　はじめに
2　トランスジェニックカイコを用いたタンパク質生産系の開発
3　抗体の生産
4　抗体に付加される糖鎖の構造
5　診断用医薬品原料としてのカイコ生産抗体の有用性
6　おわりに　
第2章　カイコによるヒト型抗体の生産と糖鎖解析　　　百嶋　崇,朴　龍洙
1　はじめに
2　カイコの発現系
3　ヒト型抗体の生産
4　カイコで生産したヒト型抗体のN-型糖鎖解析　
5　その他のタンパク質生産におけるN-型糖鎖解析
6　カイコでの糖鎖の改変と展望
第3章　遺伝子組換え鳥類の作製と抗体生産技術　　　　西島謙一
1　宿主としてのニワトリ
2　ニワトリの遺伝子操作技術
3　卵白に生産した医薬品タンパク質の糖鎖構造
4　輸卵管の糖鎖生合成系の解析と改変
第4章　金魚を用いた抗体生産　　　　石川文啓,田丸　浩
1　はじめに
2　抗体生産のホストとしての魚類
3　金魚スイホウガンを用いた抗体生産
　　　3.1　スイホウガン
　　　3.2　スイホウガン・イムノグロブリン重鎖　(gIg　H)　遺伝子のクローニングおよび特徴
　　　3.3　スイホウガン水泡中の抗体成分の検出
　　　3.4　スイホウガンを用いたTF-EGFP-Hisに対する抗体作製
　　　　3.4.1　抗原の調製と免疫方法
　　　　3.4.2　水泡液のサンプリング
　　　　3.4.3　抗原特異的抗体の検出
　　　　3.4.4　スイホウガンを用いた抗体生産の可能性
4　おわりに
第5章　核酸医薬(オリゴヌクレオチド)の製造技術　　　南海浩一
1　はじめに
2　オリゴヌクレオチドの合成
3　オリゴヌクレオチドの精製
4　オリゴヌクレオチドに用いられる修飾
5　オリゴヌクレオチドの分析
6　おわりに
第6章　ペプチド医薬品の高効率的製造法:Molecular　HivingTM技術のGMP製造への適用　　　鈴木啓正,阿部　準
1　はじめに
2　Molecular　Hiving　TM　技術
3　合成例　フラグメント縮合によるBivalirudin合成
4　おわりに
第7章　無細胞蛋白質合成系の利用技術の新展開　　中野秀雄,兒島孝明
1　はじめに
2　リボソームディスプレイ法
3　mRNAディスプレイ法
4　in　vitro　compartmentalization　(IVC)法
5　マイクロビーズディスプレイ法
6　転写因子結合部位ハイスループットスクリーニング
7　SIMPLEX法
8　モノクローナル抗体作製法
9　おわりに
第8章　トランスジェニック動物によるバイオ医薬品生産に関する海外ガイドライン解説　　　内田恵理子
1　はじめに
2　トランスジェニック動物によるバイオ医薬品製造に関する海外ガイドライン
3　トランスジェニック動物により生産されたバイオ医薬品の品質・安全性等確保のための留意事項
　　　3.1　初代トランスジェニック動物の作出と特性解析
　　　　3.1.1　作出に使用する動物
　　　　3.1.2　遺伝子発現構成体の構築と特性解析
　　　　3.1.3　遺伝子導入法
　　　　3.1.4　初代トランスジェニック動物の確認　
　　　3.2　トランスジェニック動物の保存・維持
　　　3.3　生産用トランスジェニック動物の作出と選別
　　　3.4　トランスジェニック動物の飼育施設と飼育管理
　　　3.5　トランスジェニック動物からの原材料の採取
　　　　3.5.1　生産用動物
　　　　3.5.2　原材料
　　　3.6　原材料からの目的産物の精製
　　　3.7　最終目的産物の特性解析・品質評価
4　おわりに
【第Ⅵ章　バイオ医薬品の大量精製技術】
第1章　抗体医薬品製造における精製戦略　　　稲川淳一
1　はじめに
2　承認済みの抗体医薬品
3　抗体医薬品の精製プロセス
　　　3.1　クロマトグラフィーによる精製戦略(Strategy)
　　　　3.1.1　Capture(プロテインA担体)
　　　　3.1.2　Intermediate　purificationおよびPolishing(イオン交換,疎水性相互作用,ハイドロキシアパタイト等)
4　経済性を考慮した精製プロセスの構築
　　　4.1　処理能力の高いクロマトグラフィー担体の利用
　　　　4.1.1　流速特性の高い担体
　　　　4.1.2　結合容量(キャパシティー)が高い担体の使用
　　　　4.1.3　洗浄性やライフタイムを改良した担体の使用
　　　4.2　抗体精製ステップ削減による効率化
　　　4.3　プロセス開発の効率化
　　　4.4　プラットフォームアプローチ
　　　4.5　シングルユース・デバイスの使用
　　　4.6　効率的な施設の使用
5　おわりに
第2章　抗体精製用アフィニティーリガンドの論理的改変　　　本田真也
1　はじめに
2　治療用抗体の精製プロセス
3　プロテインAアフィニティークロマトグラフィー
4　プロテインA代替アフィニティーリガンド
5　プロテインGを用いた代替アフィニティーリガンドの開発
　　　5.1　プロテインG
　　　5.2　第一世代分子設計―安定性の向上
　　　5.3　第二世代分子設計―pH応答性の改善
6　おわりに
第3章　アプタマーを用いた抗体精製　　　　　宮川　伸,中村義一
1　はじめに
2　IgGアプタマーの作製
3　IgGアプタマーの結合活性と特異性
4　IgGアプタマー樹脂を用いた抗体精製
5　IgGアプタマーの安定性
6　IgGアプタマーの立体構造
7　おわりに
第4章　液体クロマトグラフィー用担体の開発　　　青山茂之
1　はじめに
2　担体の機能情報
　　　2.1　吸着特性　
　　　2.2　流速特性　
　　　2.3　分離性
　　　2.4　安定性
3　担体設計に関して
4　おわりに
第5章　酵母を用いた遺伝子組換え人血清アルブミンの大量生産技術　　　宮津嘉信,中島和幸,赤崎慎二
1　はじめに
2　rHSAの大量生産技術
　　　2.1　酵母による異種タンパク質生産
　　　2.2　rHSA生産株の作製
　　　2.3　培養の生産性向上
　　　　2.3.1　温度制御
　　　　2.3.2　pH制御
　　　　2.3.3　酵母の代謝制御
　　　2.4　精製工程の効率化技術
　　　　2.4.1　バッファー設備のダウンサイジング
　　　　2.4.2　精製設備の稼働率向上と自動化
　　　2.5　原材料コスト削減
　　　　2.5.1　培地ろ過フィルター
　　　　2.5.2　培養槽のベントフィルター
　　　　2.5.3　清澄ろ過フィルター
3　rHSA品質管理とHSAとの同等性
4　rHSAの新たな展開
5　おわりに