当局査察に対応した試験検査室管理実務ノウハウ

～実務ポイント/統計解析/バリデーション/キャリブレーション/教育訓練/サプライヤ管理/CSV/QAの視点/査察対応～

第１章　試験検査室管理の実務のポイント
　第1節　試験検査室での各種文書・記録類の作成・保管
　1.適切に管理されたテンプレートの準備
　2．必要な情報の記録
　3．作成された文書（記録）の照査及び承認
　4．作成された文書（記録）の保管
　5．作成された文書（記録）の廃棄
　第2節　試薬・試液、標準品および試験検体の保管および管理
　1．試薬
　2．試液
　3．標準品
　4．試験用の検体
　5．規制当局の査察を想定した留意点
　第3節　OOS/OOT 調査・対応のポイント
　1．OOSもしくはOOTが発生した際の調査の流れ
　2．調査における重要な考慮点の整理
　3．関連するガイドライン等の整理
　4．規制当局の査察を想定した留意点

第２章　品質管理／品質保証部門が知っておくべき統計解析の基礎
　　１．統計学の基礎的事項
　　1.1 母集団と標本
　　1.2 統計学の記号について
　　1.3 平均値と分散、標準偏差
　　　1.3.1 データを分布グラフに、そして平均値
　　　1.3.2 縦軸を確率に
　　　1.3.3 平均値は期待値である
　　　1.3.4 バラツキの評価
　　　1.3.5 不偏推定量
　　　1.3.6 不偏分散や不偏標準偏差はなぜ（n-1）で割るのか
　　　1.3.7 しかし厳密にはuは不偏推定量ではない
　　　1.3.8 エクセル（Excel）の関数を利用する
　　　1.3.9 精度は「バラツキ」、真度は「偏り」のこと
　　1.4 連続型分布及び確率密度関数
　　　1.4.1 連続型の分布
　　　1.4.2 確率密度関数
　２．統計学の基本定理
　　2.1 平均の平均
　　2.2 中心極限定理
　３．正規分布
　　3.1 正規分布曲線とその性質
　　3.2 標準正規分布
　　3.3 正規分布の確率をエクセルで（NORMSDISTの応用）
　　3.4 NORMSDISTの逆関数
　４．標本平均から母平均を推定する（正規分布からt分布へ）
　　4.1 母分散が既知の場合
　　4.2 t分布曲線について
　　4.3 t分布をエクセルで
　５．標本分散から母分散を推定する（χ2分布へ）
　　5.1 χ2分布
　　5.2 χ2分布曲線について
　　5.3 χ2分布をエクセルで
　６．F分布
　７．仮説検定
　８．バージョンの違いによるエクセル関数の対応表
　９．回帰分析
　　9.1 最小二乗法によって回帰直線を求める
　　9.2 エクセルで回帰直線を求める
　　9.3 回帰直線から検出限界、定量限界を推定する
　10．分散分析（室内再現精度）
　11．精度の許容値（目安）の例

第３章　安定性試験の実施と治験薬有効期間設定の考え方
　１．はじめに 
　２．医薬品の開発と安定性試験の位置づけ
　　2.1 安定性試験の意義
　　2.2 医薬品の開発段階と安定性試験
　　2.3 安定性試験に係る薬事規制
　　2.4 ICH-Q1安定性試験法ガイドライン3)
　３．治験薬の有効期間設定に適用される基本的な考え方 
　　3.1 開発段階での安定性試験に求められること
　　3.2 安定性試験計画の考え方（6つのステップ）
　　3.3 安定性試験計画の考え方（11の検討項目）
　　3.4 有効期間の設定
　　　3.4.1 有効期間設定のための実施手順
　　　3.4.2 有効期限と使用期限
　４．安定性試験で必要とされる検討項目
　　4.1 バッチ及び検体の選択
　　4.2 測定（分析）項目
　　4.3 分析・試験方法
　　4.4 規格（項目と規格値）
　　4.5 保存条件
　　4.6 測定頻度（試験間隔）
　　4.7 保存期間
　　4.8 バッチ数
　　4.9 包装形態
　　4.10 評価
　　（１）反応速度論的解析による評価
　　（２）統計手法または回帰分析を用いた評価
　　4.11 安定性情報・知見
　　4.12 安定性情報を得るためのエフォート（工数）と所要時間

第４章　試験室の設備、機器のバリデーション/キャリブレーションと定期点検
　１．試験室の設備及び機器
　２．試験室の設備及び機器のバリデーション
　　2.1 CSV対応が必要となる背景
　　2.2 設備及び機器のキャリブレーション
　　2.3 設備及び機器の定期点検

第５章　試験検査員の教育訓練の取り組み
　１．品質管理と品質保証
　　1.1 品質管理とは、品質保証とは
　　　1.1.1    品質管理（Quality Control：QC）
　　　1.1.2 品質保証（Quality Assurance：QA)
　　　1.1.3 QCとQAの関係
　　1.2 改正GMP省令における品質部門の設置
　　1.3 GMP組織体制
　２．試験検査業務
　　2.1 改正GMP省令で求めている試験検査業務
　３．教育訓練
　　3.1 改正GMP省令で求めている教育訓練
　　3.2 GMP施行通知（逐条解説）では
　　3.3 教育訓練の実効性評価
　　　3.3.1 教育の有効性に関するFDAの評価
　４．試験室管理指針
　　4.1 指針における要求事項
　　　4.1.1 施設及び環境
　　　4.1.2 規格・基準の把握
　　　4.1.3 試験検査の方法の適格性評価
　　　4.1.4 設備器具及び校正
　　　4.1.5 試薬・試液
　　　4.1.6 標準物質
　　　4.1.7 試験検査の計画
　　　4.1.8 検体採取
　　　4.1.9 検体の管理
　　　4.1.10 試験検査の実施
　　　4.1.11 試験検査結果の保証
　　　4.1.12 試験検査結果の判定及び報告
　　　4.1.13 参考品管理
　　　4.1.14 安定性モニタリング

第６章　原料等のサプライヤ管理のポイント
　１．サプライヤの選定
　２．品質取決め書の締結
　３．サプライヤ監査
　　3.1 監査タイプ
　　　3.1.1 Due diligence(デューデリジェンス)
　　　3.1.2 承認監査
　　　（1）品質マネジメントシステム
　　　（2）原材料管理
　　　（3）製造管理
　　　（4）包装及び表示
　　　（5）試験室管理
　　　（6）設備及び機器
　　　（7）コンピュータ化システム
　　　3.1.3 定期監査
　　　3.1.4 原因究明監査
　　　3.1.5 模擬査察
　　3.2 監査の形式
　　3.3 監査の手法
　　3.4 監査の指摘事項
　　3.5 是正予防措置（CAPA）
　４．ステータス管理
　　4.1 サプライヤの承認
　　4.2 認証済サプライヤ
　　4.3 パフォーマンス評価
　　4.4 承認や認証の取り消し
　５．サプライヤ管理についての規制当局査察の指摘事例
　　5.1 サプライヤ監査の不備
　　5.2 サプライヤの承認、認証プロセスに関する指摘事項
　　5.3 サプライヤのパフォーマンス評価に関する指摘事項
　　5.4 試験省略に関する指摘事例
　　5.5 品質取決め書に関する指摘事例

第７章　試験室におけるCSVおよびデータインテグリティ対応
　１．試験室におけるCSVが必要となる背景
　２．CSVの内容
　　2.1 設備及び機器のCSVの実践
　３．試験室におけるデータインテグリティ対応
　　3.1 GMPにおけるPQS（Pharmaceutical Quality System）強化の重要性
　　3.2 試験室のデータインテグリティ強化の実践
　　3.3 試験室のデータインテグリティ強化の観点での試験室のPQSのリスク評価
　　3.4 試験室のPQSのデータインテグリチィ強化
　　　3.4.1 LIMSの導入/改善による試験室のデータインテグリチィ強化
　　　3.4.2 機器（分析装置）から得られたデータの
　　　　　　管理サーバーの導入による試験室のデータインテグリチィ強化
　　　3.4.3 品質イベント管理システム（QMS：OOS/OOT））
　　　　　　　導入による試験室のデータインテグリチィ強化
　　　3.4.4 機器（分析装置）導入による試験室のデータインテグリチィ強化

第８章　QA担当者からみる試験実施および試験検査記録の確認ポイント
　１．はじめに
　２．試験検査記録確認におけるQAの役割
　　・QCが確認すべき事項
　　・QAが確認すべき事項
　　・記録の保管
　３．試験作業における重要管理ポイントとしての「再試験」
　　3.1 OOSに対する処置
　　3.2 その他の異常に対する処置
　　　3.2.1 明白なラボエラーに起因する再試験
　　　3.2.2 インシデント処理の提案
　　　3.2.3 SST不適合による再試験
　　　3.2.4 ヒューマンエラーに起因する再試験
　　　3.2.5 適切な処理判断　～疑念を生まないために～
　　　3.2.6 再解析
　　3.3 3項のまとめ
　４．品質文化の重要性　～本章のあとがきに代えて～

第９章　品質試験関連の回収事例からみる
　　　　　　　承認書・手順書と齟齬が起きやすいポイント
　１．承認書と試験検査の実態に関する齟齬の種類
　　1.1 承認書と試験検査手順書（SOP）の齟齬
　　1.2 承認書と試験検査記録の齟齬
　２．承認書と試験検査関連の齟齬発生の原因と防止対策の考え方とポイント
　　2.1 製造販売承認申請書の作成時
　　2.2 試験検査手順書（SOP）の作成時
　　2.3 試験検査記録原本の作成時
　　2.4 試験検査結果の記録用紙への記入時
　　2.5 変更管理への対応時
　　2.6 規格外試験結果（OOS）発生時
　３．近年の品質試験関連の回収事例に関する概説
　　3.1 有効成分含量が承認規格不適合
　　3.2 安定性モニタリングにおいて確認される承認規格外結果
　　3.3 承認書に記載のない原薬、原料（添加剤）の使用
　　3.4 承認書に記載のない原薬製造所の原薬の使用
　　3.5 承認書に記載の試験方法と異なる方法で試験を実施

第１０章　海外当局対応のためのQC ラボでの英語説明の留意点と査察対応
　１．はじめに
　２．Hot topics
　３．ツアーと文書レビューで頻出する表現
　　3.1 QC棟ツアーで頻出する英語表現
　　・Chain of Custody
　　・Accountability Log/Sheet
　　・Microbial-related
　　・DI-related
　　3.2ドキュメントレビューで頻出する英語表現

第１１章　当局査察の指摘事項からみる試験検査室管理の重要Check point
　１．はじめに
　２．試験検査室管理の重要Check point
　　2.1 原薬GMPとWHO-GMPにみる試験室管理
　　　（1）原薬GMPにみる試験室管理
　　　（2）試験室管理に関するWHO-GMPの規定
　　2.2 品質管理関係の施設
　　2.3 試験室監査における試験施設及び環境について
　　2.4 試験室の実地調査事例
　　　（1）プラントツアー説明時の留意点（試験設備）
　　　（2）検体採取、試験結果判定関連書類査察時の留意点
　　　（3）試験検査設備及び検体の管理その他適切な試験検査に必要な手順書の確認
　　2.5 試験方法の技術移転について
　　2.6 試験分析に必要な試験方法の適格性評価とは
　　2.7 原薬GMPガイドラインにみる試験室管理（ICH Q7）
　３．試験検査員への教育訓練
　４．指摘事例にみる試験室管理
　　4.1 FDAによるシステム査察（試験室管理）8）
　　4.2 FDAの査察官用ガイダンス（2022年9月改訂版）
　　4.3 日本の品質管理システム・試験室管理と自己点検
　　4.4 PMDAによる最近の指摘事例（試験室関係）
　　4.5 MHRAによる最近の指摘事例（試験室関係）