抗体薬物複合体(ADC)の設計開発

Design Development of Antibody-Drug Conjugate (ADC)

【第I編　総論】
第1章　ADC開発のrationaleと現状　　(松村保広)
1　ADC開発のrationale
2　ADCの現状
2.1　ADC抗がん剤の種類
2.2　リンカー技術
2.3　放射性同位元素ADC
2.4　抗体付加ナノ粒子

【第II編　設計】
第1章　細胞内侵入抗体の迅速単離法　　(向洋平 / 中川晋作)
1　はじめに
2　細胞内へ効率的に取り込まれる「細胞内侵入抗体」
2.1　ADCの細胞内取り込み
2.2　ADC開発における細胞内侵入抗体の樹立
3　細胞内侵入抗体の効率的探索法
3.1　ファージ抗体ライブラリ技術による細胞内侵入抗体の探索
3.2　PSIFを利用した細胞内侵入抗体の効率的探索
4　抗体の細胞内取り込みに関する基礎情報
4.1　親和性以外の要因によって細胞内侵入の効率が変化する
4.2　細胞内侵入活性による腫瘍集積性の向上
5　おわりに

第2章　機能性一本鎖抗体　　(福田夏希 / 二階堂里那 / 小橋川敬博 / 森岡弘志)
1　一本鎖抗体の創薬への実用化のためには
2　scFv融合タンパク質の調製法:遺伝子工学的連結法と酵素的連結法
2.1　遺伝子工学的連結法
2.1.1　融合パートナー分子の性質
2.1.2　scFv融合タンパク質の調製
2.1.3　scFv融合タンパク質の機能評価
2.2　酵素的連結法
2.2.1　Sortase Aを用いた酵素的連結法
2.2.2　各々の分子の調製
2.2.3　反応条件の最適化
2.2.4　scFv融合タンパク質の精製および機能評価
3　scFv融合タンパク質の将来性

第3章　抗体-抗がん剤複合体におけるリンカーテクノロジー　　(眞鍋史乃)
1　はじめに
2　抗体とリンカー部の結合について
2.1　古典的な結合方法
2.2　スルフヒドリル基との結合の不安定性の解決への試み
2.3　ジスルフィドミミック結合形成による結合
2.4　in vitro タンパク質合成による非天然アミノ酸の導入
2.5　酵素による部位特異的付加法
2.6　Fc部分の糖鎖を介した結合
3　薬物切断方法
3.1　酵素による切断
3.2　光切断型リンカー
4　ADCの代謝速度の調節
5　生物直交性反応の進展

第4章　抗体結合ペプチドを用いた抗体-薬物複合体の創製　　(六車共平 / 林良雄)
1　はじめに
2　従来の抗体修飾技術
2.1　二価性架橋試薬
2.2　化学的手法による抗体の部分構造改変
2.3　遺伝子組換え技術による抗体構造の改変
3　抗体結合ペプチドを利用した抗体修飾技術
3.1　抗体結合ペプチドZ33
3.2　チューブリン重合阻害剤Plinabulinのペイロードとしての利用
3.3　Plinabulin-Z33ペプチド架橋体の合成
3.4　非共有結合型ADC(NC-ADC)の構築
3.5　In vitro 殺細胞活性の評価 (NC-ADCの可能性)
4　今後の展望

第5章　抗体結合性毒素タンパク質の作製と抗体スクリーニング　　(山口美樹)
1　はじめに
2　変異型アデノウイルスの開発
3　抗体結合性毒素タンパク質のデザイン
4　抗体結合型毒素タンパク質の精製
5　抗体DT3C結合体と抗体MabZAP結合体の細胞傷害活性
6　DT3C、DT5Z、3CPEおよび3C5ZPEの細胞傷害活性
7　Adv-FZ33スクリーニングで樹立した抗体を対象としたADC用抗体スクリーニング
8　DT3Cを用いたADC用抗体スクリーニング
9　おわりに

第6章　Antibody/Drug-Conjugated Micelle　　(原田充訓)
1　はじめに
2　Antibody/Drug-Conjugated Micelle
3　抗EGFR抗体結合エピルビシン内包ミセル
4　ADCMの開発状況
5　おわりに

第7章　ADC設計のための分子イメージングの有用性　　　(安永正浩)
1　はじめに
2　EPR効果とactive targeting
3　分子イメージングと抗体デリバリー
4　イムノPET
5　MSイメージング
6　質量顕微鏡とドラッグイメージング
7　ADC評価系としてのドラッグイメージング
8　おわりに

【第III編　開発】
第1章　90Y標識抗ROBO1抗体と放射免疫療法　　　(藤原健太郎 / 古山桂太郎 / 高橋美和子 / 浜窪隆雄 / 百瀬敏光)
1　はじめに
2　放射免疫療法の概要
3　RITの臨床応用
4　RIT用薬剤の概要と使用核種の選択
5　90Y標識抗ROBO1抗体による小細胞肺がんモデルマウスの治療
6　RIT開発の最近の動向
7　RITを中心とした将来の治療戦略
8　おわりに

第2章　核内移行するヒト化抗CD26モノクローナル抗体-TFⅡH阻害剤複合体　　(山田健人)
1　はじめに
2　抗CD26モノクローナル抗体とそのヒト化
3　ヒト化抗CD26モノクローナル抗体YS110の抗腫瘍効果と分子機構
4　YS110へのTFⅡH阻害剤結合による新規ADC(Y-TR1)の開発
5　Y-TR1の抗がん作用
6　考察

第3章　がん間質ターゲティング療法　　　(松村保広)
1　はじめに
2　ミサイル療法のピットフォール
3　がん間質形成と血液凝固との関係
4　抗不溶性フィブリン抗体の樹立
4.1　抗体の樹立
4.2　エピトープ
4.3　免疫染色
5　がん間質ターゲティングCancer Stromal Targeting(CAST)診断・治療
5.1　CAST診断
5.2　CAST治療
6　抗Tissue factor抗体によるダブルターゲティング
7　おわりに

第4章 抗EGFR抗体-緑膿菌外毒素Aサブユニット融合体とビフィズス菌DDSによる抗腫瘍薬の開発　　(平裕一郎)
1　はじめに
2　Bifidobacterium longumの腫瘍選択的集積
3　イムノトキシンを発現・分泌する組換えBifidobacterium longumの腫瘍増殖抑制効果
4　今後の展望

第5章　新規トポイソメラーゼI阻害剤を搭載する抗体薬物複合体の開発　　　(阿部有生 / 我妻利紀)
1　背景
2　新規ADC技術の概要
3　技術開発の経緯
4　DS-8201aの創製
5　まとめと今後の展望

第6章　光吸収化合物結合抗体によるがん治療(近赤外光線免疫療法:NIR-PIT)　　(小林久隆)
1　はじめに
2　近赤外光線免疫療法の基本理論
3　近赤外光線免疫療法の機序と効果
4　近赤外光線免疫療法の適応と臨床治験
5　おわりに

第7章　再発・難治性ホジキンリンパ腫・未分化大細胞リンパ腫を対象としたADC「アドセトリス」　　(矢内友子)

第8章　乳癌治療の抗HER2抗体チューブリン重合阻害剤複合体「カドサイラ」　　(長谷川あゆみ)
1　トラスツズマブ エムタンシン開発の経緯
2　DM1の開発経緯
3　T-DM1の構造および作用機序
4　薬物動態の特徴
5　薬物動態の人種間比較
6　臨床成績
7　国内第Ⅱ相臨床試験(JO22997試験)(日本人における成績)
8　TDM4370g/EMILIA試験(外国人における成績)
9　曝露量と有効性の関係
10　曝露量と安全性の関係
11　TDM4788g/MARIANNE試験(日本人および外国人における成績)
12　まとめ

第9章　ゼヴァリン®などのRI標識抗体療法剤　　　(日野明弘)
1　はじめに
2　ゼヴァリン®の開発
2.1　ゼヴァリン®の開発経緯
2.1.1　標的抗原の選定
2.1.2　放射性核種の選定
2.1.3　製剤的安定性の確保
2.1.4　リツキシマブの前投与
2.2　RI標識抗体療法剤の特徴
3　新しいRI治療薬の開発および今後の展望
3.1　ベータ線核種を用いた薬剤
3.1.1　FF-21101
3.1.2　OTSA101
3.1.3　ATL-101
3.2　アルファ線放出核種の利用
3.2.1　212Pb-TCMC-Trastuzumab
3.2.2　Epratuzumab
3.2.3　Actimab-A
4　おわりに

【第IV編　評価】
第1章　ADCの初期物性評価と開発可能性評価　　　(松岡達司 / 天野正人)
1　概要
2　初期物性の分析法
3　DS-8201aの初期物性評価と開発可能性評価
4　今後の展望

第2章　ADCの承認審査　　　　(荒戸照世)
1　はじめに
2　品質
3　非臨床試験
3.1　毒性試験
3.2　薬物動態
3.2.1　血中濃度推移
3.2.2　分布
3.2.3　代謝
3.2.4　排泄
4　臨床試験