吉田潤一 京都大学
富樫盛典 (株)日立製作所
三宅亮 東京大学
荒井秀紀 (株)タクミナ
伊藤寿英 (株)タクミナ
島崎寿也 (株)タクミナ
橘内卓児 富士テクノ工業(株)
前澤真 (株)ワイエムシィ
野村伸志 (株)中村超硬
嶋田茂人 (株)ナード研究所
野一色公二 (株)神戸製鋼所
中原祐一 味の素(株)
豊田倶透 (株)カネカ
小沢征巳 日産化学工業(株)
安川隼也 三菱レイヨン(株)
二宮航 三菱レイヨン(株)
星野学 三菱レイヨン(株)
中﨑義晃 (株)ナノ・キューブ・ジャパン
山本哲也 高砂香料工業(株)
田口麻衣 ダイキン工業(株)
中谷英樹 ダイキン工業(株)
臼谷弘次 武田薬品工業(株)
松山一雄 花王(株)
浅野由花子 (株)日立製作所
佐藤忠久 (株)ナノイノベーション研究所
高山正己 塩野義製薬(株)
金熙珍 京都大学
永木愛一郎 京都大学
微細な構造をもつ流路を製作するマイクロ加工技術の発展に伴って1990年代から始まったフローマイクロリアクター技術は21世紀に入ってめざましい発展を遂げてきた。細い流路の中に反応溶液を連続的に流しながら化学反応を行うこの新しい方法は、まず分析化学の分野でLab on a Chip として広まっていった。合成化学の分野でも、フローマイクロリアクターを用いる方法は、フラスコやバッチ型反応器で化学反応を行う従来の方法とは全く異なるものとして、化学者や化学技術者の意識に大きな変革をもたらした。そしてフローマイクロ合成は、持続可能な環境にやさしい化学プロセスを実現するものとして有機化合物や高分子の精密合成などの分野での研究開発が活発に行われてきた。このような背景のもと、多くの製薬企業や農薬企業、化学系企業ではフローマイクロ合成の導入による生産プロセスの強化に積極的に取り組んできた。しかし、ポンプなどを含めた装置のコストが比較的高いことやフロー合成の経験をもつ研究者が少ないことなどから、まだ導入を躊躇している企業が多くあるのも事実である。そこで、化学産業や医農薬産業の分野で、さらにフローマイクロリアクター技術が広く利用されるための一助となるべく本書を企画した。
本書では、フローマイクロ合成の特長、フローマイクロ合成を行うための装置、そして医薬品やファインケミカルズなどの化学品製造への応用について、様々な分野の企業の研究者の方々に執筆をお願いした。そして、どのような反応に対してフローマイクロ合成を適用するのか、そのためにどのような装置を利用すればよいのか、また、企業において実際にどのような研究開発が行われ実用化に向けてどのような取り組みが行われているかなどについて、解説していただいた。本書はフローマイクロ合成の導入を検討している製薬や化学系企業の研究者に対して、また、これからそれらの企業に就職してこの分野の研究開発に取り組もうと考えている学生さんたちに対して、研究開発の現状や実用化のための課題などについて適切な指針を与えてくれるものと期待している。
2016年11月
京都大学 吉田潤一
【第 I 編 デバイス開発】
第1章 3Dプリンターによるデバイス作製
1 フローマイクロデバイス
2 フローマイクロデバイスの材質と特徴
3 デバイス加工のデジタル化の歴史
4 3Dプリンターによるデバイス加工の方法
5 3Dプリンターによるフローマイクロデバイスの作製事例
第2章 フローマイクロ合成研究者が知っておくべき各種ポンプの違いと特長
1 はじめに
2 ポンプの種類について
2.1 非容積式ポンプ
2.1.1 遠心ポンプ
2.1.2 軸流ポンプおよび斜流ポンプ
2.2 容積式ポンプ
2.2.1 容積式ポンプ:往復式ポンプ
2.2.2 容積式ポンプ:回転式ポンプ
3 フローマイクロ合成研究者が用いるポンプ
3.1 スムーズフローポンプ
3.2 スムーズフローポンプの特徴について
3.3 生産機適正について
3.4 フローマイクロ合成の研究で用いられるポンプ
3.4.1 シリンジポンプ
3.4.2 プランジャポンプ
3.4.3 ダイヤフラムポンプ
3.4.4 小流量の実験における注意点
4 最後に
第3章 高定量性の3連式無脈動定量プランジャーポンプ
1 マイクロプロセスに必要な液体供給の要素
2 マイクロプロセスに必要な液体供給機器
2.1 精密ギヤーポンプ
2.2 一軸偏心ねじポンプ(モーノポンプ)
2.3 高速液体クロマトグラフィー(high performance liquid chromatography,略称:HPLC)用ポンプ
2.4 シリンジポンプ
2.5 2連式無脈動定量プランジャーポンプ(産業用)
2.6 ダイヤフラムポンプ
3 3連式無脈動定量プランジャーポンプ
3.1 往復動ポンプ
3.2 従来の往復動ポンプ
3.3 2連式無脈動定量プランジャーポンプ
3.4 3連式プランジャーポンプ
3.5 当社製3連式無脈動定量プランジャーポンプ
3.6 当社製3連式無脈動定量プランジャーポンプの性能
4 3連式無脈動定量プランジャーポンプのマイクロプロセスにおける適応性
4.1 性能
4.2 外気遮断性
4.3 耐蝕性
4.4 耐スラリー液性
4.5 操作性及び制御の拡張
4.6 ブチルリチウムの連続運転
第4章 医薬品を中心とした少量・中規模マイクロリアクタシステム
1 はじめに
2 YMC製マイクロミキサの特徴
3 YMC製マイクロリアクタについて
3.1 KeyChem-Basic,L/LPの特徴
3.2 KeyChem-H,水素吸蔵合金キャニスター,5%Pd/SCの特徴
3.3 KeyChem-Lumino2の特徴,光源の紹介
4 KeyChem-Integralの特徴,紹介
5 おわりに
第5章 連続フロー式マイクロリアクターシステム
1 はじめに
2 連続フロー式マイクロリアクターシステム
2.1 X-1αの基本システム構成・機能
2.2 代表的反応における実証データ
3 各種デバイスによる拡張性
3.1 ミキサー
3.2 気体流量制御装置
3.3 光反応用ユニット
4 おわりに
第6章 撹拌子を有する多段連続式撹拌槽型反応器
1 はじめに
2 流通型反応器
3 Coflore ACR(Agitated Cell Reactor)
4 Coflore ATR(Agitated Tube Reactor)
5 鈴木-宮浦クロスカップリング反応
6 スラリーの連続フロープロセス
7 接触水素化脱塩素反応
8 高圧条件での接触水素化反応
9 カーボンナノチューブの効率的な化学修飾
10 生体触媒による酸化反応
11 連続晶析
12 おわりに
第7章 積層型多流路反応器(SMCR®)
1 はじめに
2 バルク生産用マイクロリアクターの基本概念
3 バルク生産用熱交換器から大容量MCRへ
4 大容量MCR 積層型多流路反応器(SMCR®)について
5 SMCR®の適用事例
5.1 抽出用途への適用検討
5.2 実験内容および結果
5.3 SMCR®による商業化事例
6 分解型SMCR®での適用用途拡大
7 おわりに
第8章 フローマイクロリアクターを用いた連続合成プロセスの構築
1 はじめに
1.1 化学合成におけるフローマイクロリアクターの特長
1.2 フローマイクロリアクターの課題
1.2.1 化学合成と化学工学の融合による反応場の構築
1.2.2 パラメータの多さによる開発スピードの遅延
1.2.3 安定な連続化プロセスの構築
1.3 京都大学マイクロ化学生産研究コンソーシアムにおける取り組み
2 フローマイクロリアクターによる高分子合成
3 フローマイクロリアクターによるアニオン重合システムの構築
3.1 連続反応システムの構築とシステムの検証
3.2 モノマー/開始剤の比率がポリマー分子量に及ぼす影響の評価
3.3 アニオン重合によるポリスチレン連続運転システムの検証
4 おわりに
【第 II 編 企業の実例】
第1章 マイクロリアクターを用いたイソブチレンのリビングカチオン重合
1 はじめに
2 リビング重合とマイクロリアクター
3 イソブチレン系樹脂と現行プロセスの課題
4 マイクロリアクターを用いた連続重合検討
4.1 反応機構解析
4.2 速度論解析・反応速度シミュレーション
4.3 ラボ実証実験
4.4 高活性触媒
4.5 連続化がもたらすエネルギーメリット
5 おわりに
第2章 フローリアクターでの香月シャープレス不斉エポキシ化
1 はじめに
2 香月シャープレス不斉エポキシ化(KSAE)反応
3 スケールアップ課題
4 フロー検討用装置
5 シンナミルアルコールの不斉エポキシ化
5.1 フロー系への置き換え
5.2 バッチ反応との比較
6 メタリルアルコールの不斉エポキシ化
7 クエンチ連続化
8 スケールアップ
8.1 除熱限界
9 w/o MSフロー法の基質適用性
10 結論
11 おわりに
第3章 マイクロ化学プロセスを利用する新規アクリルモノマー製造技術の開発
1 はじめに
2 ピルビン酸エステルの合成へのマイクロリアクターの利用
2.1 ラボスケールのマイクロリアクターでの操作方法
2.2 ベンチスケールのマイクロリアクターでの操作方法
2.3 結果
2.4 ピルビン酸エステルの合成まとめ
3 α-アシロキシアクリレートの合成
3.1 ラボスケールのバッチ反応での検討
3.2 ラボスケールのマイクロリアクターでの検討
3.3 ベンチスケールマイクロリアクターでの検討
3.4 α-アシロキシアクリレート合成まとめ
4 α-アシロキシアクリレートの製造プロセスの提案
4.1 検討方法
5 終わりに
第4章 マイクロリアクターを用いたシングルナノ粒子の製造
1 はじめに
2 ITO代替導電性材料
3 ドーパントの検討
3.1 ドーピング化学種の検討
3.2 計算結果と考察
3.3 ドーピング量の検討
3.4 ドーピングSnO2のバンド構造
4 マイクロ化学プロセスを用いた合成
4.1 ドーピング用マイクロリアクターの設計
4.2 マイクロ化学プラントの試作(マイクロ化学プロセス,周辺装置試作)
4.3 合成条件の検討
4.4 透明性
5 まとめ
第5章 不斉水素化反応へのマイクロリアクターの適応
1 はじめに
2 マイクロリアクターの特徴
3 高速不斉水素化触媒RUCY®を用いた不斉水素化反応へのマイクロリアクターの適応
3.1 小スケール検討
3.2 速度論解析による流路長最適化
3.3 流路径の反応に対する影響
3.4 気液導入部の最適化
3.5 触媒溶液の安定性改善
3.6 温度コントロール
3.7 React IRによる流動状態の評価
4 まとめ
第6章 マイクロリアクターを用いた含フッ素ファインケミカル製品の合成
1 はじめに
2 フッ素化合物とフッ素ファインケミカル製品
3 フッ素化合物の合成方法
4 フッ素系ケミカル製品のマイクロリアクターを用いた事例
4.1 マイクロリアクターを用いた直接フッ素化反応
4.2 マイクロリアクターを用いたビルディングブロック法
4.3 マイクロリアクターを用いたエポキシ化反応
4.4 マイクロリアクターを用いたハロゲン-リチウム交換反応
4.5 マイクロリアクターの生産設備としての利用可能性
5 おわりに
第7章 フローケミストリー技術を用いたスケールアップ
1 はじめに
2 医薬品製造におけるフローケミストリーの適用
3 不安定活性種の発生と応用
4 フローケミストリーを用いた有機リチウム反応のボロン酸合成への適用
5 フローケミストリーを用いたプロセス開発
6 フローケミストリーを用いたスケールアップ検討
7 ボロン酸Xの製造
8 最後に
第8章 高速混合を利用した高効率微細乳化
1 はじめに
2 空間のマイクロ化の効果
2.1 層流におけるミリ秒混合の必要条件
2.2 乱流におけるミリ秒混合の必要条件
2.3 液液混合における空間のマイクロ化の効果
3 マイクロミキサー開発事例
4 高効率微細乳化プロセスの提案
4.1 微細乳化の課題と着目点
4.2 実験と結果
5 おわりに
第9章 フローマイクロリアクターシステムによる製造プロセス
1 はじめに
2 マイクロリアクターの導入プロセス
3 マイクロリアクターの適用事例
3.1 水分離用マイクロリアクター
3.2 抽出用マイクロリアクター
3.3 濃縮用マイクロリアクター
4 マイクロリアクターシステムの開発事例
4.1 ラボ・少量生産用マイクロリアクターシステム(MPS-α200)
4.2 反応・乳化用マイクロリアクタープラント
4.2.1 中量産用マイクロリアクタープラント
4.2.2 量産用マイクロリアクタープラント
5 おわりに
第10章 大量物質生産を目指したマイクロリアクターシステム
1 はじめに
2 マイクロ化学プラント
2.1 マイクロ化学プラントのサイズについて
2.2 マイクロ化学プラントのフレキシブル性
2.3 マイクロ化学プラントによる工業化検討対象について
3 工業化する上での重要な留意点
3.1 生産性を考慮したマイクロ化学プラント設計
3.2 工業化を検討する反応の反応速度について
4 工業化において重要な技術
4.1 送液制御技術
4.1.1 無脈動もしくは低脈動送液技術
4.1.2 送液流量の均等分配技術
4.2 マイクロ流路閉塞防止技術
4.2.1 マイクロ流路構造による閉塞防止(「イコーリングアップ」技術)
4.2.2 マイクロ流路径拡大による閉塞抑制(「疑似イコーリングアップ」技術)
4.2.3 自動化技術による閉塞防止
4.2.4 反応媒体流の急激な圧力変化による閉塞防止
5 工業化検討の現状と将来展望
【第 III 編 産業界の動向】
第1章 フローマイクロリアクターの製薬業界の動向
1 はじめに
2 製薬業界での使いどころと利点
3 医薬品研究での実例
4 医薬品業界におけるフロー・マイクロ合成技術の展望
第2章 フローマイクロリアクターの化学業界の動向
1 はじめに
2 実用化の例1:DSM社でのアクリルアミドの生産
3 実用化の例2:Xi’an Huian Chemical社でのトリニトログリセリンの生産
4 実用化の例3:Sigma-Aldrich社でのレチノールの生産
5 実用化の例4:Clariant社でのフェニルボロン酸の生産
6 おわりに
