3極要求相違を踏まえたCMC申請資料作成と当局対応ノウハウ

～3極比較から見える「今求められるCMC申請資料」～

第１章　CMC申請における組織体制・スケジュール管理と開発プロジェクトとの相関
　はじめに：開発プロジェクトと申請関連プロジェクト
　１．申請プロジェクト
　　1.1　グローバルプロジェクトの場合
　　1.2　日本申請プロジェクトの場合
　２．CMC　資料作成プロジェクト
　３．レビュー・チェックの必要性
　４．CMCがプロジェクトのボトルネックにならないために
　　4.1　CMCの目的とCMCプロジェクト方針
　　4.2　開発プランとステージごとの文書
　　　4.2.1　CTD
　　　4.2.2　IB（治験薬概要書）
　　　4.2.3　IMPD
　　4.3　IND，IMPD作成のコーディネーション
　　4.4　CMC開発業務の仕分けと責任
　　4.5　リーダーとマネジャー
　まとめ

第２章　IND申請におけるCMCパートでの記載要求事項
第１節　IND申請における原薬欄記載の留意点
　１．原薬欄記載の留意点
　２．原薬欄の記載項目と記載内容
　　2.1　一般情報（S.1）
　　　2.1.1　命名法（S.1.1）
　　　2.1.2　構造（S.1.2）
　　　2.1.3　一般的特性（S.1.3）
　　2.2　製造　（S.2）
　　　2.2.1　製造業者　（S.2.1）
　　　2.2.2　製造工程と工程管理の記載　（S.2.2）
　　　2.2.3　原材料の管理（S.2.3）
　　　2.2.4　重要工程と中間体の管理（S.2.4）
　　　2.2.5　工程バリデーションの評価　（S.2.5）
　　　2.2.6　製造工程開発　（S.2.6）
　　2.3　原薬の特性評価　（S.3）
　　　2.3.1　構造及びその他特性の解明（S.3.1）
　　　2.3.2　不純物　（S.3.2）
　　2.4.　原薬の管理（S.4）
　　　2.4.1　規格（S.4.1）
　　　2.4.2　分析手順　（S.4.2）
　　　2.4.3　分析手順のバリデーション　（S.4.3）
　　　2.4.4　バッチ解析（S.4.4）
　　　2.4.5　規格の正当性　（S.4.5）
　　2.5　対照標準または対照物質（S.5）
　　2.6　容器及び施栓系（S.6）
　　2.7　安定性（S.7）
　　　2.7.1　安定性の要約と結論（S.7.1）
　　　2.7.2　承認後安定性プロトコール及び安定性の確約　（S.7.2）
　　　2.7.3　安定性データ　（S.7.3）
　３．具体的な記載例
第２節　IND申請資料における製剤欄記載の留意点
　はじめに
　１．日本における治験届出
　　1.1　治験薬概要書に記載すべき事項
　２．欧州における治験届出
　３．米国における治験届出
　　3.1　臨床第１相試験1）Phase　1　Studies
　　3.2　探索IND試験2）Exploratory　IND　Studies
　　3.3　臨床第２相/第３相試験3)　Phase　2/　Phase　3　Studies
　　　3.3.1　臨床第２相試験
　　　3.3.2　臨床第３相試験
　最後に
第３章　3極要求相違を踏まえたCTD-Q記載の留意点～各sectionの要求事項と記載例～
　はじめに
　１．緒言
　２．原薬
　　2.1　【2.3.S　原薬（品名、製造業者）】
　　　2.1.1　【2.3.S.1　一般情報】
　　　2.1.2　【2.3.S.2　製造（品名、製造業者）】
　　　2.1.3　【2.3.S.3　特性（品名、製造業者）】
　　　2.1.4　【2.3.S.4　原薬の管理（品名、製造業者）】
　　　2.1.5　【2.3.S.5　標準品又は標準物質（品名、製造業者）】
　　　2.1.6　【2.3.S.6　容器及び施栓系（品名、製造業者）】
　　　2.1.7　【2.3.S.7　安定性（品名、製造業者）】
　３．製剤
　　3.1　【2.3.P　製剤（品名、剤型）】
　　　3.1.1　【2.3.P.1　製剤及び処方（品名、剤型）】
　　　3.1.2　【2.3.P.2　製剤開発の経緯】
　　　3.1.3　【2.3.P.3　製造（品名、剤型）】
　　　3.1.4　【2.3.P.4　添加剤の管理（品名、剤型）】
　　　3.1.5　【2.3.P.5　製剤の管理（品名、剤型）】
　　　3.1.6　【2.3.P.6　標準品又は標準物質　（品名、剤型）】
　　　3.1.7　【2.3.P.7　容器及び施栓系（品名、剤型）】
　　　3.1.8　【2.3.P.8　安定性（品名、剤型）】
　４．【2.3.A　その他】
　　4.1　【2.3.A.1　製造施設及び設備（品名、製造業者）】
　　4.2　【2.3.A.2　外来性感染性物質の安全性評価】
　　4.3　【2.3.A.3　添加剤】
　
　５．【2.3.R　各極の要求資料】
第４章　クオリティ・バイ・デザインアプローチとデザインスペースによる承認申請
はじめに
　１．ICH　Q8とQuality　by　Design
　２．デザインスペースを設定するための手順および手法
　３．品質が保証される範囲の境界線の設定（手順4）
　４．製造販売承認申請書（CTD　Module　1.2）と薬食審査発第0210001号
　５．変更管理の‘戦略’を考慮した製造販売承認申請書の作成（手順5）
　６．承認申請書へのDS（Design　Space）の記載
　　6.1　DSに関わる工程パラメータ及び品質特性の分類
　　6.2　デザインスペースに関わる工程パラメータの許容範囲の記載
　　　6.2.1　目標値/設定値として記載する場合
　　　6.2.2　幅記載とする場合
　　　6.2.3　2つ以上の工程パラメータに相互作用がある場合
　おわりに
第５章　海外からの導入品における資料作成の留意点と日本独自の要求事項の反映
　はじめに
　１．申請資料作成時に参照するガイドライン・通知等
　　1.1　ICH-Qガイドライン
　　1.2　国内関連通知・事務連絡
　　1.3　CTDモックアップ
　　1.4　申請資料（QOS）作成時のイメージ
　２．承認申請書とQOSの記載事項の関連
　３．QOS作成のポイント
　　3.1　原薬の一般情報
　　3.2　製剤開発の経緯
　　3.3　製造
　　　3.3.1　製造業者
　　　3.3.2　製造方法及びプロセスコントロール
　　　3.3.3　原材料の管理
　　　3.3.4　重要工程及び重要中間体の管理
　　　3.3.5　プロセス・バリデーション/プロセス評価
　　3.4　不純物
　　3.5　原薬及び製剤の管理
　　　3.5.1　規格及び試験方法
　　　3.5.2　試験方法（分析方法）
　　　3.5.3　試験方法（分析方法）のバリデーション
　　　3.5.4　ロット分析
　　　3.5.5　規格及び試験方法の妥当性
　　3.6　標準品又は標準物質
　　3.7　容器及び施栓系
　　3.8　安定性
　　　3.8.1　安定性のまとめ及び結論
　　　3.8.2　承認後の安定性試験計画の作成及び実施
　　　3.8.3　安定性データ
　４．適合性書面調査
　５．GMP適合性調査
　　5.1　適合性調査申請
　　5.2　事前提出資料（調査資料）
　　5.3　適合性調査申請時・調査時の留意点
　　5.4　上市に向けたGMP適合性担保
　６．一部変更承認申請時の留意点
　おわりに
第６章　変更管理を踏まえた一変／軽微変更の判断ポイントと申請資料への記載
　１．新薬事法における承認システムと変更管理
　２．製造販売承認申請と変更管理
　３．製造方法等変更時の対応と手続き等の取扱い
　　3.1　変更管理
　　3.2　軽微変更届出
　　3.3　製造方法に係る国内の通知・指針・ガイダンス
　　3.4　その他の国内ガイドライン・参考指針等
　４．申請書作成の取扱いと留意点
　　4.1　製造販売承認申請書の作成要領
　　4.2　DMF登録申請書の作成要領
　　4.3　承認後変更と申請書記載
　　　4.3.1　製造方法欄の記載の留意事項
　５．一変（あるいは変更登録）対象事項／軽微変更届出事項の識別
　　5.1　製造方法に関する一変（あるいは変更登録）申請／軽微変更届出の区別　
　　5.2　製造方法に関する一変（あるいは変更登録）申請の対象事項
　　5.3　一変承認申請対象事項及び軽微変更届出対象事項の切り分けの考え方
　　5.4　軽微変更届出の範囲
　　5.5　申請書の製造方法欄の記載要領
　　5.6　CTD-M1への製法記載に関する資料の添付
　　5.7　製造方法欄以外の記載について
　６．承認後変更に係る申請書への製造方法等の記載の実際
　　6.1　製造場所
　　6.2　製造方法
　　6.3　原薬の記載例
　　6.4　参考資料の作成と添付
　　6.5　フローチャートの作成と添付
　　6.6　製造方法欄記載に用いる用語の解説
　　　6.6.1　原薬出発物質
　　　6.6.2　中間体
　　　6.6.3　最終中間体
　　6.6.4　重要工程
　　6.6.5　目標値／設定値
　７．一変／軽微のケーススタディー
　８．承認審査での主な指摘事例
　９．承認後変更に係る開発段階における変更管理と申請添付資料への記載
　　9.1　治験薬GMPにおける変更管理
　　9.2　開発過程と変更管理に関する記載の留意点
　　9.3　原薬のCTD資料の「製造工程の開発の経緯」に関する記載の留意点
　　9.4　原薬変更時の物理的同等性検証の記載の留意点
　　9.5　原薬変更時の不純物プロファイルの同等性検証の記載の留意点
　　9.6　「製剤開発の経緯」に関する記載の留意点
　　9.7　製剤変更時の同等性検証に関する記載の留意点
　　9.8　開発段階での処方変更と同等性の確認に関する記載の留意点
　１０．製造販売承認申請とDMF（ドラッグマスターファイル）の関係
　　10.1　日本版DMFについて
　　10.2　日本版DMFシステムの概要と変更管理
　　10.3　DMF登録申請書の作成要領
　　　10.3.1　登録申請書と添付資料の記載内容の関係
　　　10.3.2　登録事項の変更
　　10.4　登録の変更手続きにおけるDMF登録社と製造販売承認申請者との連携
　１１．欧米における変更管理
　　11.1　米国における変更管理
　　　11.1.1　FDAの規則・ガイダンス等
　　　11.1.2　FDAの規則・ガイダンスにみる出発物質及び変更事項の取扱い事例
　　11.2　欧州（ＥＵ）における変更管理と変更区分
　　　11.2.1　ＥＵの変更管理に関する規則・ガイダンスの概要
　　　11.2.2　一変／軽微の対象事項の事例と提出が必要な資料
第７章　欧米当局の照会事項の傾向と日本企業の対応
　はじめに
　１．照会内容の把握と回答スケジュールの確認
　２．CMC各セクションの照会事項の傾向-原薬
　　2.1　S.1　について
　　2.2　S.2について
　　2.3　S.3について
　　2.4　S.4について
　　2.5　S.5について
　　2.6　S.6について
　　2.7　S.7について
　３．CMC各セクションごとの照会事項の傾向-製剤
　　3.1　P.1について
　　3.2　P.2について
　　3.3　P.3について
　　3.4　P.4について
　　3.5　P.5について
　　3.6　P.6について
　　3.7　P.7について
　　3.8　P.8について
　４．照会事項の例　
　　4.1　FDA照会の例
　　4.2　EU照会（Day　120　LoQ）にさきがけ，提供されるday80レポートの例
　　4.3　Day　120　LoQの例
　　4.4　Day150　審査報告書の例
　まとめ
第８章　公開されている審査報告書から見る申請資料作成の留意点
　はじめに
　１．審査報告書
　　1.1　全体の構成
　　1.2　「品質に関する資料」の構成
　２．承認申請書作成における留意点
　　2.1　承認申請書の項目
　　2.2　承認申請書に関する指摘事項
　　　2.2.1　成分及び分量又は本質欄
　　　2.2.2　製造方法欄
　　　2.2.3　規格及び試験方法
　　2.3　まとめ
　３．CTD作成における留意点
　　3.1　CTDの構成
　　3.2　CTDに関する指摘事項
　　　3.2.1　原薬
　　　　3.2.1.1　製造方法
　　　　3.2.1.2　規格及び試験方法
　　　3.2.2　製剤
　　　　3.2.2.1　製造方法
　　　　3.2.2.2　規格及び試験方法
　　　3.2.3　安定性
　４．照会事項とその回答例
　　4.1　原薬
　　　4.1.1　製造方法
　　　4.1.2　規格及び試験方法
　　　　4.1.2.1　残留溶媒
　　　　4.1.2.2　結晶多形
　　4.2　製剤
　　　4.2.1　製造方法
　　　4.2.2　規格及び試験方法
　　4.3　安定性
　　　4.3.1　測定項目
　　　4.3.2　結晶多形
　　　4.3.3　臨床現場で想定される保存形態における安定性
　　　4.3.4　苛酷試験
　おわりに
第９章　CMC分野における適合性調査への対応
　はじめに
　１．基準適合性書面調査
　　1.1　適合性書面調査の概要
　　1.2　資料詳細目録の作成
　　1.3　調査直前（事前）提出資料の作成
　　1.4　適合性書面調査の実際
　　1.5　申請書添付資料の調査
　　1.6　治験薬製造関係の調査　　
　２．GMP適合性調査
　３．承認前査察（FDA）
　　3.1　FDAガイダンスマニュアル
　　　3.1.1　査察の目的とテクニック
　　3.2　PAIの実際
　　　3.2.1　PAI事前質問
　　　3.2.2　EIR
　まとめ